Болезнь Паркинсона - Лечение

Симптоматическое лечение болезни Паркинсона

В настоящее время для лечения болезни Паркинсона применяют как стандартные препараты леводопы, так и препараты пролонгированного действия, различающиеся скоростью растворения в желудке. Открытие клапана привратника открывает дорогу для поступления препарата в тонкий кишечник, в котором происходит его всасывание. Всасывание леводопы в кровь обеспечивает специальная транспортная система для нейтральных и ароматических аминокислот. В связи с этим пища, богатая белком, может затруднять всасывание леводопы из кишечника. Гематоэнцефалический барьер леводопа преодолевает также с помощью специальной транспортной системы. Таким образом, нейтральные аминокислоты не только в тонком кишечнике, но и в крови замедляют накопление леводопы в головном мозге.

На ранней стадии болезни Паркинсона терапевтическая реакция на леводопу мало зависит от скорости поступления леводопы в мозг, поскольку дофамин, образовавшийся из ранее принятой леводопы, накапливается в сохранившихся дофаминергических окончаниях и выделяется по мере необходимости. На более поздней стадии у больных развиваются колебания (флуктуации), при этом с началом действия дозы состояние больных улучшается, а к концу ее действия симптомы нарастают вновь (феномен «истощения действия конца дозы»). Изменение эффекта леводопы на поздней стадии, по-видимому, связано с прогрессирующей утратой пресинаптических дофаминергических окончаний. На ранней стадии болезни Паркинсона остающихся дофаминергических окончаний, вероятно, достаточно для того, чтобы накапливать необходимое количество дофамина и выделять его в соответствии с потребностями нейронов. По мере прогрессирования заболевания дофаминергических окончаний становится слишком мало, и они не в состоянии обеспечить накопление дофамина. Поэтому клинический эффект отражает лишь немедленное действие леводопы. Феномен «истощения действия конца дозы» характеризуется уменьшением продолжительности эффекта разовой дозы, в результате эффект предыдущей дозы не сохраняется до начала действия следующей дозы. Со временем переходы от относительно благополучного состояния к состоянию обездвиженности становятся все более резкими и внезапными (феномен «включения-выключения»). По мере прогрессирования заболевания синаптический уровень дофамина все в большей степени зависит от сиюминутного уровня леводопы в мозге, а следовательно и от колебаний уровня леводопы и аминокислот в крови. Так, ухудшение состояния («выключение») происходит на фоне недостаточной концентрации препарата в крови, а улучшение («включение») - на фоне адекватного или избыточного уровня препарата в крови. В результате флуктуации становятся все более выраженными. Развитие дискинезий свидетельствует об относительной передозировке леводопы, которая может возникать в силу того, что небольшое количество сохранившихся окончаний не справляется с задачей удаления избыточного количества дофамина из синаптической щели. Определенную роль могут также играть повышение чувствительности постсинаптических рецепторов к дофамину и изменение функционального состояния постсинаптических стриарных нейронов.

Лечение леводопой повышает биодоступность дофамина в мозге. Поскольку дофамин метаболизируется МАО, это может сопровождаться усилением образования свободных радикалов. Некоторые предполагают, что свободные радикалы способны ускорять прогрессирование заболевания, однако клинических подтверждений этого феномена нет. Ряд специалистов считает, что момент назначения леводопы следует отдалить на максимально возможный срок, чтобы свести к минимуму возможный повреждающий эффект свободных радикалов. В то время, как другие рекомендуют, наоборот, вводить леводопу как можно быстрее, чтобы уменьшить инвалидизацию и летальность. В настоящее время для решения этого вопроса проводятся проспективные контролируемые исследования.

Дофаминовые D1- и D2 -рецепторы играют ключевую роль при болезни Паркинсона. Достижение оптимального противопаркинсонического эффекта, по-видимому, требует одновременной стимуляции обоих типов рецепторов. Однако большинство применяемых в настоящее время агонистов дофаминовых рецепторов - бромокриптин, перголид, ропинирол, прамипексол - действуют преимущественно на D1-рецепторы. Хотя все эти препараты могут быть эффективными в качестве монотерапии на ранней стадии болезни Паркинсона, по некоторым данным, для достижения максимального эффекта необходима также некоторая стимуляция и D1-рецепторов.

Хотя агонисты дофаминовых D-рецепторов усиливают дискинезий в тех случаях, когда они уже развились под действием леводопы, у больных, принимающих только агонист дофаминовых рецепторов, не сообщалось о развитии дискинезий или феномена «включения-выключения». Необходима ли стимуляция D1-рецепторовдля развития дискинезий, остается неясным. Возможно, что у больных, которые хорошо переносят монотерапию агонистом D2-рецепторов, заболевание просто еще не достигло той стадии, на которой развиваются дискинезий. В то же время проведенные в последние годы проспективные контролируемые исследования показали, что, начиная лечение с агониста дофаминовых рецепторов, а затем присоединяя при необходимости препарат леводопы, можно отсрочить развитие флуктуации и дискинезий.

Изредка у больных утрачивается реакция на леводопу. Механизм развития резистентности к леводопе остается неясным, поскольку леводопа может превращаться в дофамин и вне дофаминергических окончаний. Чаще лечение ограничивается серьезными побочными эффектами леводопы.

Препараты, которые усиливают высвобождение дофамина, блокируют его обратный захват или его метаболизм, также могут быть полезными при болезни Паркинсона. В некоторых случаях используются даже амфетамины. В качестве вспомогательной терапии полезны трициклические антидепрессанты. Ингибиторы моноаминооксидазы В и катехол-О-метилтрансферазы применяются для усиления или удлинения действия леводопы, особенно на поздней стадии у больных с флуктуациями.

Воздействие на другие (отличные отдофаминергической) нейромедиаторные системы также может принести эффект при болезни Паркинсона. В течение многих лет антагонисты мускариновых холинорецепторов были основным средством лечения паркинсонизма, а такие препараты, как тритексифенидил и бензотропин, были наиболее часто используемыми противопаркинсоническими средствами. Использование этих препаратов обычно ограничивается их побочными эффектами (спутанность сознания, сухость во рту, задержка мочи), которые особенно часто возникают у пожилых.

Усиление ГАМК-ергической передачи с помощью бензодиазепинов может быть полезно у больных, испытывающих панические атаки на фоне «истощения действия конца дозы» или «выключения». В настоящее время разрабатывается и другой подход, основанный на применении антагонистов глутаматных рецепторов. Поскольку глутамат - нейромедиатор в кортикостриарных, кортикосубталамических, субталамофугальных путях, антагонисты глутаматных рецепторов способны уменьшать некоторые симптомы паркинсонизма, ослабляя гиперактивность этих кругов. Из ныне применяемых препаратов способностью блокировать NMDA-рецепторы обладает амантадин. Хотя при применении на начальной стадии его эффективность ограничена, как показали недавние исследования, он способен уменьшать выраженность дискинезий у больных на поздней стадии болезни Паркинсона.

Профилактическое лечение болезни Паркинсона

Превентивная (нейропротекторная) терапия имеет целью приостановить или замедлить дальнейшую гибель дофаминергических нейронов и их окончаний у больных с клинически явной болезнью Паркинсона или с ее предклинической стадией. Экспериментально разрабатывались несколько клинических подходов. Один из них предусматривал блокаду МАО, поскольку предполагалось, что этот фермент способен превращать экзогенные соединения в токсические метаболиты. Другой подход был направлен на уменьшение содержания свободных радикалов в мозге, третий - на ограничение потенциальной глутамат-индуцируемои эксайтотоксичности путем блокады NMDA-рецепторов. Испытания селегилина, селективного ингибитора МАО типа В, и альфа-токоферола, антиоксидантного средства, обезвреживающего свободные радикалы, не подтвердили их способность замедлять прогрессирование заболевание. В настоящее проходят испытания других антиоксидантных препаратов, поскольку витамин Е недостаточно хорошо проникает в головной мозг.

Замедление утраты дофаминергических терминалей с помощью превентивной терапии сделает возможным значительное удлинение времени, в течение которого больной хорошо реагирует на симптоматическую терапию. В последние годы с помощью методов функциональной нейровизуализации (ПЭТ, SPECT) показано, что на фоне приема агонистов дофаминовых рецепторов (например, ропинирола или прамипексола) скорость утраты маркеров дофаминергических окончаний в стриатуме ниже, чем на фоне лечения леводопой, однако необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить этот вывод и определить его клиническую значимость.