Дисфункция эндотелия у больных псориазом и статины

Псориаз - одна из наиболее важных медико-социальных проблем современной дерматологии. Значимость этого заболевания обусловлена его высокой популяционной частотой (2-3%), системностью проявлений, торпидностью к традиционной терапии, значительным снижением качества жизни пациентов.

Псориаз - хронический рецидивирующий дерматоз мультифакториальной природы, характеризующийся гиперпролиферацией и нарушением дифференцировки клеток эпидермиса, воспалительной реакцией в дерме. Для заболевания характерно частое поражение суставов и возможное вовлечение в патологический процесс других органов (сердца и сосудов, глаз, кишечника, почек). Пристальное внимание к этому заболеванию обусловлено не только высоким удельным весом дерматоза среди других болезней кожи, но и ростом заболеваемости, учащением случаев тяжелого течения, поражения лиц молодого возраста, ранней инвалидизацией больных.

Псориаз сегодня рассматривается как иммуноопосредованное воспалительное заболевание кожи. Иммунологические механизмы развития относятся к Th-1 типу, при этом клеточный ответ сопровождается экспрессией интерферона (ИФН) у, фактора некроза опухоли (ФИО) а, продукцией интерлейкинов (ИЛ) 1, 2, 6, 8, 17 и т. д.

Пациенты с различными иммуноопосредованными болезнями, включая псориаз, имеют высокий риск развития «системной» коморбидности, например, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), ожирение, сахарный диабет, лимфома, рассеянный склероз. Почти половина больных псориазом в возрасте старше 65 лет имеет 2-3 коморбидных заболевания. При псориазе чаще, чем в общей популяции, встречаются сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (почти у 39 % пациентов) - артериальная гипертензия (в 1,5 раза чаще), ишемическая болезнь сердца и др. У 14% больных псориазом молодого возраста регистрируется сопутствующая сердечно-сосудистая патология в виде различных нарушений ритма, малых аномалий сердца (пролапса митрального клапана, аномально расположенных хорд), артериальной гипертонии.

В крупном исследовании по распространенности ССЗ изучены 130 000 историй болезней пациентов с псориазом. При тяжелом псориазе артериальная гипертензия встречалась у 20% (в контрольной группе - у 11,9%), сахарный диабет у 7,1 % (в контрольной группе - у 3,3 %), ожирение у 20,7% (в контроле - у 13,2%), гиперлипидемия - у 6% больных (в контроле - у 3,3%). При псориазе отмечается более высокий процент курильщиков - 30,1 (в контроле - 21,3%). При более легком течении дерматоза различия по сравнению с контролем менее выражены, однако сохраняли статистическую значимость. Сходные данные получены при анализе больных псориазом в исследовании EXPRESS-II с инфликсимабом]. Частота случаев сахарного диабета составила 9,9%, артериальной гипертензии - 21,1%, гиперлипидемии - 18,4%, что значительно превышает показатели в общей популяции. Выявлено несколько механизмов повышения артериального давления при псориазе. Во-первых, отмечена более высокая продукция кератиноцитами эндотелина-1 - мощного вазоконстрикторного фактора. Во-вторых, повышенный уровень свободнорадикального окисления при псориазе приводит к нарушению функции эндотелия и биодоступности NO.

Европейские ученые, основываясь на ретроспективных данных, утверждают, что псориаз является независимым фактором риска инфаркта миокарда. Причем наибольший риск инфаркта миокарда имеют молодые пациенты с тяжелыми проявлениями псориаза. Отмечено увеличение риска смерти от ССЗ на 50 % у молодых лиц, страдающих псориазом. Продолжительность жизни таких больных меньше, чем здоровых лиц: мужчин - на 3,5 года, женщин - на 4,4 года.

Псориаз сопровождается повышением частоты сердечных сокращений как в дневное, так и в ночное время по данным холтеровского мониторирования, суправентрикулярными нарушениями ритма. При тяжелом течении псориаза развивается состояние гиперкоагуляции.

Тромбоциты адгезируются к активированным эндотелиальным клеткам, выделяют целый ряд провоспалительных цитокинов, создавая основу раннего формирования атеросклеротической бляшки при псориазе.

Предполагают, что развитие коморбидных состояний, скорее всего, основано на общности патогенеза сочетающихся заболеваний и не зависит от экономических факторов, доступности медицинской помощи и др. Воспаление играет ключевую роль в патогенезе многих хронических воспалительных системных заболеваний, включая псориаз, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, а также в развитии атеросклероза. В современном учении о псориазе весомая патогенетическая роль отводится хроническому воспалению, которое наряду с иммунопатологической патогенетической «составляющей» (иммунопатологический характер воспаления) приводит к метаболическим и сосудистым нарушениям.

По данным клинических исследований, псориаз сам по себе в целом может быть фактором риска развития атеросклероза, что согласуется с известным представлением об участии хронического системного воспаления в развитии заболеваний. Клинико-экспериментальные исследования показали, что ключевую роль в развитии атеросклероза и псориаза преимущественно играют одни и те же цитокины (ИЛ-1,-6, ФНО а и т. п.). Причина ассоциации псориаза с атеросклерозом остается предметом научной дискуссии, однако при этих патологических состояниях, возможно, происходит активация генерализованного неспецифического воспаления и повреждение эндотелия реактивными свободными радикалами, окисленными липопротеинами низкой плотности (ЛПНП), высоким гидростатическим давлением, гипергликемией и т. п. Нарушение функции эндотелия является одним из универсальных механизмов патогенеза многих заболеваний, приводит к ускоренному развитию ангиопатий, атеросклероза и т. д.

В литературе имеются немногочисленные сведения о функциональном состоянии эндотелия сосудов при псориазе. У больных псориазом мужчин установлено повышение активности фактора Виллебранда, эндотелина I, особенно при распространенном процессе и сочетании с метаболическим синдромом. Дисфункция эндотелия у пациентов с псориазом и артериальной гипертензией обусловлена, вероятно, нарушением активности окислительного метаболизма L-аргинина и проявляется снижением биодоступности N0 и высоким уровнем его инактивации, состоянием оксидативного стресса и нарушением антиоксидантного состояния. У больных псориазом, по данным ультрасонографии, нарушена функция эндотелия, утолщен слой интима-медиа по сравнению со здоровыми лицами, что позволяет считать псориаз независимым фактором субклинического атеросклероза.

Повреждения эндотелия могут быть итогом действия различных факторов, в том числе повышенного содержания гомоцистеина, ЛПНП, резистентности к инсулину и т. д., их уровень коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. Накопленные клинико-статистические данные исследований подтверждают факты нарушений липидного обмена при псориазе, характерные для атеросклеротического процесса. У 72,3% больных псориазом выявлен IIб тип дислипидемии, который сочетался с тяжелым течением псориаза, у 60% больных - с ССЗ. При сопутствующей артериальной гипертензии у больных псориазом мужчин наблюдался атерогенный профиль сыворотки крови. Повторяющиеся повреждения эндотелия (механическое давление на стенки сосудов при артериальной гипертензии и пр.) и увеличенное фокальное поступление липопротеинов плазмы являются главными механизмами атерогенеза.

Нами показано наличие эндотелиальной дисфункции у больных обычным псориазом на основании исследования содержания в сыворотке крови некоторых факторов, повреждающих эндотелий, и веществ, с помощью которых эндотелий регулирует рост сосудов. Одним из множества биохимических маркеров, направленных на выявление дисфункции эндотелия, является С-реактивный белок (СРБ). У больных псориазом установлено значительное повышение содержания сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в крови. У 83,9% больных уровень VEGF превышал 200 пг/мл (более чем в 3 раза относительно контрольной группы). Степень изменения этого показателя зависела от стадии и распространенности дерматоза, наличия сопутствующей (кардиоваскулярной) патологии, нарушений липидного обмена. Значительное увеличение содержания СРБ отмечено у пациентов с распространенным псориазом. Выявлена прямая корреляционная связь уровня СРБ и индекса PASI. Изучение показателей липидного спектра сыворотки крови позволило установить нарушения липидного обмена у 68% пациентов, достоверные различия ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и ТГ у пациентов в возрасте до и после 45 лет по сравнению с аналогичными у здоровых лиц (р < 0,05). Гиперхолестеринемия выявлена у 30,8% пациентов до 45 лет и 75,0% больных старше 45 лет. У 68 % больных уровень ХС ЛПНП был выше нормы, у большинства обследуемых выявлена гипертриглицеридемия. Содержание ХС ЛПВП оказалось ниже показателя у здоровых лиц в 56 % случаев, чаще у пациентов старше 45 лет.

Выбор метода лечения больного псориазом, как правило, определяется тяжестью заболевания. По некоторым оценкам, у 60-75% пациентов эффективно наружное лечение, однако при распространенном псориазе необходимо дополнительное использование фототерапии, системного лечения или их сочетания. Все системные методы лечения псориаза рассчитаны на короткие курсы в связи со значительным спектром клинически значимых побочных эффектов используемых при этом лекарственных препаратов. Системная терапия не позволяет контролировать течение болезни продолжительное время, пациенты с тяжелыми формами псориаза часто разочаровываются низкой эффективностью лечения. Необходимо отметить влияние системной терапии (цитостатики) псориаза на состояние эндотелия сосудов и, соответственно, повышение риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, лечение метотрексатом наряду с гепатотоксическим действием сопровождается значимым повышением уровня гомоцистеина - одного из маркеров риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Неблагоприятными изменениями липидного обмена характеризуется и терапия ацитретином. Циклоспорин обладает нефротоксическим действием, вызывает метаболические нарушения в виде гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии. В последние годы все больше внимания уделяется применению при различных хронических воспалительных заболеваниях ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы - статинов. У пациентов с ревматоидным артритом обнаружена благоприятная ассоциация между приемом статинов (симвастатин, аторвастатин), активностью заболевания, а также уровнями маркеров воспаления - СРБ, ИЛ-6 и т. д. Существует мнение, согласно которому статины, относящиеся к гиполипидемическим средствам, обладают и рядом дополнительных нелипидных, плейотропных эффектов и могут использоваться у больных с хроническими воспалительными заболеваниями кожи (ограниченная склеродермия, хроническая красная волчанка). Органопротективные эффекты статинов - улучшение эндотелиальной функции, понижение уровней маркеров воспаления, деструкции тканей - развиваются гораздо быстрее, чем снижается содержание ОХС крови. У больных с хроническими воспалительными заболеваниями кожи одними из важнейших в реализации механизмов действия статинов представляются их иммуномодулирующие свойства. Статины обладают способностью снижать экспрессию и действие различных молекул на поверхности лейкоцитов, способны блокировать трансэндотелиальную миграцию и хемотаксис нейтрофилов, секрецию некоторых провоспалительных цитокинов, таких как ФНО а, ИНФ у.

В 2007 г. представлены результаты первого исследования симвастатина у больных псориазом. Терапия симвастатином 7 пациентов в течение 8 нед привела к достоверному уменьшению индекса PASI на 47,3 %, а также улучшению качества жизни по шкале DLQJ. Лечение аторвастатином 48 больных распространенным псориазом и артериальной гипертензией в сочетании со стандартной терапией достоверно уменьшала содержание ОХС, ТГ и ЛПНП, индекс PASI к концу 1-го мес лечения. К 6-му мес терапии отмечено дальнейшее нарастание клинического эффекта.

Розувастатин - это статин последнего поколения, полностью синтетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Препарат имеет самый длительный период полувыведения среди всех статинов и является единственным статином, который минимально метаболизируется системой цитохрома Р450, в связи с чем вероятность его взаимодействия со многими лекарственными препаратами невелика. Это свойство розувастатина облегчает его назначение в составе комплексной терапии больных. Молекулы розувастатина более гидрофильные, чем молекулы большинства других статинов, высокоселективные к мембранам гепатоцитов и оказывают более выраженное ингибирующее влияние на синтез ХС ЛПНП, чем другие статины. Одной из главных особенностей розувастатина считается его гиполипидемическая эффективность уже в начальной дозе (10 мг в сут), которая возрастает с повышением дозы до максимальной. Установлено также, что препарат способен достоверно повышать уровень ХС ЛПВП, который является независимым маркером кардиоваскулярного риска, и по этому эффекту превосходит аторвастатин. Мощный противовоспалительный потенциал розувастатина можно объяснить его способностью попадать в системный кровоток в очень высоких концентрациях, тогда как другие статины «работают» только в печени.

Опыт использования в комплексной терапии 24 больных обычным псориазом в возрасте 47-65 лет розувастатина (в дозе 10 мг) свидетельствует не только о гиполипидемическом, но и противовоспалительном действии препарата к концу 4-й нед. В процессе терапии розувастатином получено достоверное снижение уровней VEGF (на 36,2 %) и СРБ (на 54,4 %), ОХС (на 25,3 %), ТГ (на 32,6 %), ХС ЛПНП (на 36,4 %) относительно показателей до лечения. Отмечено достоверное уменьшение значения индекса PASI (с 19,3±2,3 до 11,4±1,1 балла).

Следует отметить, что каких-либо побочных явлений, а также изменений уровня печеночных трансаминаз, билирубина и глюкозы крови на фоне приема розувастатина не выявлено.

Таким образом, терапия розувастатином привела не только к снижению атерогенных фракций липидов и факторов воспаления, но и снижению уровня сосудистого эндотелиального фактора роста. Отсутствие корреляции между СРБ и VEGF позволяет предположить, что снижение VEGF является прямым, а не опосредованным через влияние на липиды крови и факторы воспаления эффектом препарата. В настоящее время доказано, что эффекты статинов многогранны - они положительно влияют на липидный спектр, рост новообразований, ингибируя развитие данного процесса, оказывают благоприятное плейотропное воздействие (в том числе улучшение функции эндотелия, увеличение биоактивности оксида азота, возможно, стабилизацию псориатической и атеросклеротической бляшки за счет угнетения в них ангиогенеза). Учитывая вышеописанные эффекты статинов, а также безопасность их применения, возможность перорального приема и относительно невысокую стоимость, представляется целесообразным их применение при псориазе.

Е. И. Сариан. Дисфункция эндотелия у больных псориазом и статины // Международный медицинский журнал - №3 - 2012

[1], [2], [3], [4], [5], [6]