Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
Эпстайна-Барр вирусный гепатит
Последняя редакция: 23.04.2024
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Эпстайна-Барр вирусный гепатит - термин, под которым подразумевается не вовлечение печени в патологический процесс вообще, как, например, при инфекционном мононуклеозе, а самостоятельная форма Эпстайна-Барр вирусной инфекции, при которой поражение печени возникло изолированно и не сопровождалось клинической картиной инфекционного мононуклеоза.
Эта форма Эпстайна-Барр вирусной инфекции возникает в том случае, если вирус Эпстайна-Барр имеет тропизм не к эпителию желчевыводяцих путей, а непосредственно к гепатоцитам. Несмотря на то, что вирусом Эпстайна - Барр инфицировано до 90% популяции, Эпстайна-Барр вирусный гепатит продолжает считаться редким проявлением инфекции.
[Эпидемиология эпстайна-Барр вирусного гепатита
Вирус Эпстайна-Барр повсеместно распространен среди человеческой популяции, им поражено 80-100% населения земного шара. Первая встреча с вирусом зависит от социальных условий. В развивающихся странах и социально неблагополучных семьях большинство детей инфицируются к 3 годам, а все население - к совершеннолетию. В развитых с гранах и социально благополучных семьях встреча с Эпстайна-Барр вирусом может не произойти до юношеского возраста.
Источником инфекции служат больные и вирусовыделители. Основной путь передачи возбудителя - воздушно-капельный, нередко заражение происходит посредством инфицированной слюны. Возможны гемотрансфузиошгый и половой пути передачи Эпстайна-Барр вируса. Описаны случаи вертикальной передачи данного вируса от матери к плоду и высказано предположение, что Эпстайна-Барр вирус становится причиной врожденных аномалий.
При Эпстайна-Барр вирусном гепатите преимущественными путями инфицирования, по-видимому, являются парентеральный и перинатальный, когда возбудитель попадает сразу в кровь, минуя лимфоидный аппарат пациента.
Чем вызывается эпстайна-Барр вирусный гепатит?
Вирус Эпстайна-Барр впервые культивирован в 1964-1965 гг, английскими учеными Э. Эпстайном и И. Барр, в честь которых и получил свое название, Эпстайна-Барр вирус относится к семейству Неrpesviridае, содержит ДНК, имеет сферическую форму частиц диаметром 180 нм. Вирус чувствителен к действию эфира, хорошо размножается в культуре клеток лимфомы Беркитта, крови больных инфекционным мононуклеозом, лейкемических клетках и в культуре клеток мозга здорового человека.
Эпстайна-Барр вирус содержит следующие антигены: вирусный капсидный антиген (УСА), ядерный антиген (ЕВМА), ранний антиген (ЕА) и мембранный антиген (МА). Время появления и биологическая значимость указанных антигенов неодинаковы. Антиген вирусного капсида является поздним. Мембранный антиген представляет комплекс продуктов ранних и поздних генов. Ядерный антиген является ранним, так как во время литической фазы инфекции он предшествует синтезу вирусных частиц. Обнаружение антител к ядерному и раннему поверхностному антигенам при отсутствии антител к поздним антигенам свидетельсгвует об острой инфекции. Выявление антител к капсидному антигену и позднему мембранному при отсутствии антител к ранним антигенам служит маркером давнего инфицирования - латентной инфекции.
Субтипов вируса Эпстайна-Барр, специфичных для определенной болезни или местности, не существует. При сравнении обнаружены минимальные различия среди штаммов Эпстайна-Барр вирусов, изолированных из некоторых географических ареалов, и от разных больных.
Патогенез эпстайна-Барр вирусного гепатита
Патогенетический механизм, вызывающий деструкцию гепатоцитов и развитие холестаза при EBV-инфекции, до конца не ясен. Есть предположения о том, что вирус Эпстайна-Барр не обладает прямым цитопатическим действием, но разрушение этих клеток вызывается токсическим действием свободных радикалов, участвующих в перекисном окислении липидов. У пациентов с Эпстайна-Барр вирусной инфекцией обнаруживаются аутоантитела к ферменту супероксид-дисмутазе, нейтрализующие его антиоксидантное действие. В результате этого свободные радикалы аккумулируются в гепатоцитах и вызывают их поражение.
У больных острым Эпстайна-Барр вирусным гепатитом обнаруживаются высокие концентрации аутоантител против супероксид-дисмутазы. При этом установлено, что вышеназванные аутоантитела in vitro снижают антиоксидантную способность супероксид-дисмутазы более чем на 70%, что приводит к цитолизу в культуре клеток в связи с активацией процессов перекисного окисления липидов. Выздоровление и нормализация функционального состояния печени у больных с Эпстайна-Барр вирусным гепатитом сопровождаются резким снижением уровня антител к супероксид-дисмутазе.
Кроме того, описан механизм антителозависимого клеточного цитолиза клеток, пораженных Эпстайна-Барр вирусом, развивающегося под влиянием Т-супрессоров и естественных киллеров. При желтушных формах острого Эпстайна-Барр вирусного гепатита ДНК EBV выявляется преимущественно в CD3-, CD4- и СD8-лимфоцитах, тогда как при инфекционном мононуклеозе у пациентов без желтухи в основном инфицированы В-лимфоциты периферической крови, что указывает на возможное участие Т-лимфоцитов в развитии тяжелых форм острого Эпстайна-Барр вирусного гепатита. Однако есть указания и на то, что при тяжелых желтушных формах Эпстайна-Барр вирусного гепатита инфицированы Эпстайна-Барр вирусом именно Т-клетки инфильтрата, а не гепатоциты.
В формировании изолированного поражения гепатоцитов при Эпстайна-Барр вирусном гепатите важную роль может играть и непосредственное попадание возбудителя в кровь при парентеральном инфицировании. Таким образом, вопрос о возможных механизмах повреждения гепатоцитов вирусом Эпстайна-Барр нуждается в дальнейшем изучении.
Патоморфология
Гистопатологические изменения при Эпстайна-Барр вирусном гепатите изучены недостаточно.
При остром Эпстайна-Барр вирусном гепатите морфологические изменения в ткани печени типичны для острых гепатитов другой этиологии и могут сопровождаться холангитом и эндотелиитом. При этом этиология заболевания подтверждается не только обнаружением капсидного антигена Эпстайна-Барр вируса IgM и IgG, ДНК EBV в сыворотке крови, но и выявлением в гепатоцитах ДНК EBV с помощью ПЦР и антигенов Эпстайна-Барр вируса (в частности, латентного мембранного протеина LMP) иммуногистохимическими методами.
В печени по ходу портальных трактов, реже - внутри долек, имеются лимфоидно-клеточная инфильтрация, гиперплазия ретикулоэндотелиальной стромы, но без нарушения долькового строения печени. В случаях, сопровождающихся желтухой, отмечаются образование желчных тромбов, отложение желчного пигмента в гепатоцитах центральных зон долек, явления отека, дистрофия гепатоцитов и рассеянный некроз групп гепатоцитов.
Вариантом Эпстайна-Барр вирусной инфекции является острый холестатический гепатит с острым холециститом у детей школьного возраста и взрослых. Морфологические изменения включают некрозы паренхимы печени и лимфоцитарную инфильтрацию.
Морфологические изменения при хроническом Эпстайна-Барр вирусном гепатите также принципиально не отличаются от таковых при вирусных гепатитах другой этиологии. При этом у иммунокомпетентных пациентов диагностируется более низкая степень гистологической активности по сравнению с иммунокомпрометированными людьми. Хронический Эпстайна-Барр вирусный гепатит у детей характеризуется мононуклеарной инфильтрацией и умеренным разрастанием соединительной ткани в печени. В ряде случаев клеточный состав инфильтрата при Эпстайна-Барр вирусном гепатите представлен преимущественно CD3- и CD8-лимфоцитами.
При Эпстайна-Барр вирусной инфекции трансплантата печени в гепатоцитах обнаруживается ДНК EBV при помощи ПЦР и антигены Эпстайна-Барр вируса - иммуногистохимическим методом, в том числе протеин к апсида gp220. У этих больных развивается Эпстайна-Барр вирусный гепатит, сопровождающийся лимфогистиоцитарной и иммунобластной инфильтрацией. При этом наибольшая гистопатологическая активность процесса в печени обнаруживается в биоптатах с максимальными концентрациями ДНК EBV, что дополнительно подтверждает этиологическую роль Эпстайна-Барр вируса в развитии гепатита.
Симптомы эпстайна-Барр вирусного гепатита
Эпстайна-Барр вирусный гепатит может иметь как острое, так и хроническое течение.
Острый Эпстайна-Барр вирусный гепатит
Есть основания полагать, что поражение печени развивается у 80-90% пациентов с Эпстайна-Барр вирусной инфекцией. При этом повышение активности печеночно-клеточных ферментов зачастую остается недиагностированным.
Острый Эпстайна-Барр вирусный гепатит может протекать в безжелтушной, легкой, среднетяжелой, а в единичных случаях - в тяжелой и даже фульминантной форме.
Инкубационный период при Эпстайна-Барр вирусном гепатите точно не установлен. Предположительно, он составляет 1-2 мес.
Прелжелтушный период. Заболевание начинается в большинстве случаев постепенно В этом периоде болезни у пациентов наблюдаются снижение аппетита, слабость, головная боль, боли в животе. В редких случаях - повышение температуры тела до 38 С. Поражений ротоглотки, увеличения лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров в периферической крови не обнаруживается ни у одного больного.
Длительность преджелтушного периода приобретенного начального манифестного Эпстайна-Барр вирусного гепатита составляез при легкой форме 3-5 сут, при среднетяжелой - 4-7 сут,
Желтушный период. У больных после возникновения желтухи симптомы интоксикации сохраняются и даже нарастают. У некоторых пациентов клинические проявления преджелтушного периода отсутствуют. Манифестная начальная форма вирусного гепатита Эпстайна-Барр у этих пациентов дебютирует с появления желтухи.
Таким образом, клинические симптомы и лабораторные показатели при остром вирусном гепатите Эпсгайна-Барр у детей принципиально не отличаются от таковых при вирусных гепатитах В, С и др. У пациентов не выявляются симптомы, характерные для инфекционного мононуклеоза.
Продолжительность желтушного периода составляет при легкой форме 15-22 сут, при среднетяжелой - 17-26 сут.
Постжелтушный период характеризуется нормализацией самочувствия больного, уменьшением размеров печени и селезенки, значительным снижением активности ферментов.
Исходы острого Эпстайна-Барр вирусною гепатита. Течение болезни может быть острым (35% случаев) и заканчиваться выздоровлением с полным восстановлением функционального состояния печени в сроки от 1 до 3 мес. У 65% пациентов в исходе манифестного Эпстайна-Барр вирусного гепатита заболевание принимает хроническое течение
Хронический Эпстайна-Барр вирусный гепатит
Хронический Эпстайна-Барр вирусный гепатит может сформироваться как первично-хронический процесс или в исходе начального манифестного Эпстайна-Барр вирусного гепатита. При этом в анамнезе у больных не отмечается перенесенного инфекционного мононуклеоза
У пациентов преобладает минимальная активность процесса (около 70%), у 20-25 % больных диагностируется низкая и у 6-10% - умеренная активность процесса в печени.
У 3/4 пациентов диагностируется слабовыраженный, у 12-15% умеренный фиброз печени. Приблизительно у 10% больных фиброз печени отсутствует. Признаки выраженного фиброза и цирроза печени выявляются тишь у единичных больных с приобретенным хроническим Эпстайна-Барр вирусным гепатитом.
Клинические проявления и лабораторные показатели в периоде обострения при приобретенном хроническом Эпстайна-Барр вирусном гепатите не имеют принципиальных отличий от таковых у детей с вирусными гепатитами другой этиологии.
В периоде ремиссии симптомы интоксикации у больных с приобретенным хроническим Эпстайна-Барр вирусным гепатитом практически отсутствуют. У большинства пациентов исчезают экстрапеченочные проявления. Размеры печени и селезенки сокращаются, но полной их нормализации не наблюдается. Поражения ротоглотки, увеличения лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров в периферической крови не обнаруживается. В сыворотке крови активность ферментов не превышает нормальные показатели.
Приобретенный Эпстайна-Барр вирусный гепатит может развиваться и как первично-хронический процесс, ив исходе начальной манифестной инфекции. Клинические симптомы в этом случае соответствуют таковым при остром и хроническом вирусном гепатите различной тяжести. В 3/4 случаев диагностируется слабовыраженный фиброз печени. Поражения ротоглотки, увеличения лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров в периферической крови у больных не обнаруживается.
Врожденный вирусный гепатит Эпстайна-Варр
Врожденный Эпстайна-Барр вирусный гепатит практически всегда имеет первично-хроническое течение, в некоторых случаях сочетаясь с поражением других органов и систем (ЦНС, желчевыводящих путей и др.).
Среди детей с врожденным хроническим Эпштейна-Барр вирусным гепатитом примерно у 60% диагностируется минимальная, у 20% - низкая, у 10% - умеренная и у 6-8% - выраженная активность процесса в печени.
У половины детей выявляется слабовыраженный, у 1/4 - умеренный фиброз печени. Признаки выраженного фиброза и цирроза печени обнаруживаются у 20% детей с врожденным хроническим Эпстайна-Барр вирусным гепатитом.
Клинические проявления и лабораторные показатели при врожденном хроническом вирусном гепатите Эпстайна-Барр не имеют принципиальных отличий от таковых при вирусных гепатитах В. С и др.
В периоде ремиссии симптомы интоксикации у детей с врожденным хроническим Эпстайна-Барр вирусным гепатитом практически отсутствуют. У большинства детей исчезают экстрапеченочные проявления. Размеры печени и селезенки сокращаются, но полной их нормализации не наблюдается. В сыворотке крови активность ферментов не превышает нормальные показатели. Поражения ротоглотки, увеличения лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров в периферической крови не обнаруживается.
Врожденный Эпстайна-Барр вирусный гепатит всегда развивается как первично-хронический процесс. Поражение печени может сочетаться с другими пороками развития. Клинические проявления приобретенного Эпстайна-Барр вирусного гепатита соответствуют таковым при остром и хроническом вирусном гепатите различной тяжести, В 3/4 случаев формируется слабовыраженный и умеренный фиброз печени.
Эпстайна-Барр вирусный гепатит у пациентов, перенесших трансплантацию печени
У пациентов, перенесших трансплантацию печени. Эпстайна-Барр вирусный гепатит отмечается примерно в 2% случаев, что подтверждается гистологическим исследованием и выявлением ДНК EBV в биоптаге печени. Эпстайна-Барр вирусный гепатит развивается в среднем через 45 сут после пересадки печени. Поражение печени может развиваться в первые 6 мес после пересадки органа. Наибольший риск развития Эпстайна-Барр вирусного гепатита отмечается у реципиентов, получавших антилимфоцитарную терапию.
При этом вирус Эпштейна-Барр может вызывать отторжение инфицированного трансплантата. Диагноз в таких случаях подтверждается морфологически и путем выявления генома вируса Эпстайна-Барр в гепатоцитах. Уровни ДНК ЕВV у таких больных не отличаются от вирусной нагрузки у пациентов с посттрансфузионным лимфопролиферативным синдромом Эпстайна-Барр вирусной этиологии давно и хорошо изученным инфекционным осложнением при пересадке органов. Ранняя диагностика Эпстайна-Барр вирусного гепатита позволяет предотвратить отторжение трансплантата или своевременно начать борьбу с отторжением.
Диагностика эпстайна-Барр вирусного гепатита
Эпстайна-Барр вирусный гепатит диагностируется по совокупности клинико-биохимических и серологических данных. Начало заболевания в виде астенодиспептических явлений - недомогания, слабости, ухудшения аппетита, сопровождающихся увеличением печени и гиперферментемией, - позволяет заподозрить гепатит, особенно при указаниях в анамнезе на наличие парентеральных манипуляций за 1-2 мес до настоящего заболевания и при отсутствии в сыворотке крови маркеров вирусных гепатитов (А, В, С, D, G, ТТ) и др. Окончательный диагноз устанавливается на основе обнаружения в сыворотке крови специфических антител к антигенам вируса Эпстайна-Барр класса IgM, ДНК EBV в крови, слюне, моче.
Дня острого и хронического вирусного гепатита Эпстайна-Барр характерен синдром цитолиза. Для индикации синдрома цитолиза широко используется определение активности аминотрансфераз (AЛT, ACT) и фракций ЛДГ (ЛДГ-4, ЛДГ-5). Повышение активности печеночно-клеточных ферментов характерно для острого гепатита и стадии обострения хронического гепатита Эпстайна-Барр вирусной этиологии. Степень повышения активности печеночно-клеточных ферментов при различных формах Эпстайна-Барр вирусного гепатита соответствует таковой при вирусных гепатитах другой этиологии.
При наличии желтухи важно определить уровень общего билирубина и соотношение его конъюгированной и неконъюгированной фракций.
Активность воспалительного процесса в печени в определенной степени отражает белковый спектр сыворотки крови. В большинстве случаев у детей с хроническим Эпстайна-Барр вирусным гепатитом сохраняется нормальный уровень общего белка в сыворотке крови (65-80 г/л). У больных хроническим вирусным гепатитом Эпстайна-Барр формируется диспротеинемия за счет снижения уровня альбуминов и нарастания фракции у-глобулинов. Характер диспротеинемии умеренный, она достигает значительной выраженности лишь у некоторых больных, когда уровень альбумина падает ниже 45%, а уровень у-глобулина превышает 25%.
При обострении хронического Эпстайна-Барр вирусного гепатита снижение показателей белковосинтетической функции гем значительнее, чем тяжелее воспалительный процесс в печени. Нарушения в свертывающей системе крови (гипокоагуляция) различной степени развиваются у больных хроническим гепатитом главным образом за счет сокращения синтетической функции печени.
Ультразвуковая картина в печени при остром и хроническом Эпстайна-Барр вирусном гепатите не имеет отличий от таковой при вирусных гепатитах другой этиологии.
Метод допплеровского УЗИ применяется .для определения кровотока в системе воротной вены и наличия портокавальных анастомозов, что позволяет диагностировать портальную гипертензию, в том числе у больных с циррозом печени EBV-этиологии.
Морфологические исследования позволяют объективно оценить характер патологического процесса в печени, его направленность, а также служат одним из обязательных критериев эффективности проводимой терапии. Результаты пункционной биопсии могут иметь решающее дифференциально-диагностическое значение. При достаточной величине пунктата печени полученная морфологическая информация имеет решающее значение при оценке активности, степени фиброзирования хроническою гепатита и при выборе терапевтической тактики.
Лечение эпштейна-Барр вирусного гепатита
В качестве этиотропной терапии при Эпстайна-Барр вирусной инфекции используют ацикловир и ганцикловир. Противовирусное лечение успешно комбинируют с внутривенными иммуноглобулинами для лечения изолированного Эпстайна-Барр вирусного гепатита у реципиентов трансплантата печени на фоне цитостатической терапии.
В последнее время появился успешный опыт применения ритуксимаба, представляющего собой анти-СD20 моноклональные антитела, при хроническом Эпстайна-Барр вирусном гепатите у реципиентов донорской почки. При этом происходит элиминация периферических В-лимфоцитов и клеток, продуцирующих EBV-кодируемую мРНК. На фоне лечения происходит нормализация уровня печеночно-клеточных ферментов и улучшение морфологической картины в печени. С этой же целью используются препараты рекомбинантного интерферона а.
Под наблюдением в одной из клиник, где проводилось лечение эпштейна-Барр вирусного гепатита находился 21 ребенок, получавший виферонотерапию по поводу хронического Эпстайна-Барр вирусного гепатита. Среди них 12 детей с приобретенным и 9 - с врожденным Эпстайна-Барр вирусным гепатитом. 17 детей были в возрасте до 1 года, 2 - от 1 до 3 лет, 2 - старше 3 лет.
Для лечения хронического Эпстайна-Барр вирусного гепатита 16 детей получали монотерапию вифероном в ректальных суппозиториях, 5 - виферон в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами. Доза интерферона - 5 млн МЕ/м2, 3 раза в неделю.
Длительность курса лечения составила 6 мес у 11 пациентов, 9 мес - у 6 и 12 мес - у 4 детей. Критерии эффективности интерферонотерапии определялись в соответствии с консенсусом EUROHEP.
Контрольная группа состояла из 23 детей, ß нее входили 16 больных приобретенным острым и 7 - приобретенным хроническим гепатитом Эпстайна-Барр вирусной этиологии. Эти дети получали базисную терапию, включающую только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы.
На фоне виферонотерапии у 2 детей (9,5%) отмечалась первичная биохимическая, у 2 (9,5%) - первичная вирусологическая, у 1 (4,8%) - стабильная вирусологическая, у 1 (4,8%) - длительная вирусологическая, у 7 (33,3%) - длительная полная ремиссия. У 8 (38,1%) ремиссия отсутствовала. Достоверных различий эффективности лечения детей с врожденным и приобретенным Эпстайна-Барр вирусным гепатитом выявлено не было.
Таким образом, удельный вес детей с хроническим Эпстайна-Барр вирусным гепатитом, у которых на фоне виферонотерапии развилась полная ремиссия, был невысок - около 30%. Однако объединенная группа детей, у которых сформировалась какая-либо ремиссия, составила 61,9% общего количества пациентов. При этом ремиссия отсутствовала более чем у 1/3 пациентов. В аналогичные сроки ни у одного ребенка из контрольной группы спонтанная ремиссия не сформировалась.
Для того чтобы ответить на вопрос о зависимости частоты достижения ремиссии при Эпстайна-Барр вирусном гепатите на фоне терапии от схемы лечения, были выделены 2 группы. В первую были включены больные, получавшие монотерапию вифероном, во вторую - получавшие виферон в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами.
Достоверных различий выраженности цитолиза у больных из разных групп выявлено не было. Отмечалась лишь тенденция к более низкой выраженности цитолиза на фоне комбинированного лечения вифероном и внутривенными иммуноглобулинами. Значения р колебались от р >0,05 до р >0,1.
Подобная закономерность прослеживалась и при оценке репликативной активности вируса при хроническом Эпстайна-Барр вирусном гепатите у детей, получавших лечение по различным схемам. Частота выявления ДНК EBV входе динамического наблюдения практически не различалась у детей из обеих групп. Лишь незначительно меньшая репликативная активность вируса наблюдалась у больных на фоне лечения вифероном в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами. Значения р колебались от р >0,05 до р >0,2.