Гемохроматоз - Патогенез

До настоящего времени при наследственном гемохроматозе не выявлено каких-либо нарушений строения ферритина или трансферрина. Однако установлено нарушение процесса блокирования рецепторов к трансферрину в двенадцатиперстной кишке (но не в печени). Дефектный ген расположен на хромосоме 6, что позволяет исключить первичный дефект субъединиц ферритина, экспрессируемых генами, расположенными на хромосоме 11 (субъединица Н) и 19 (субъединица L), трансферрина и его рецептора, экспрессируемых генами на хромосоме 3, и регуляторного белка, ген которого локализуется на хромосоме 9. Если будет доказано, что ген, расположенный на хромосоме 6, ответствен за возникновение гемохроматоза, описание кодируемого им белка позволит по-новому взглянуть на регуляцию обмена железа.

При идиопатическом гемохроматозе первичным функциональным дефектом является нарушение регуляции захвата железа клетками слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что приводит к неограниченному всасыванию железа с последующим чрезмерным отложением железосодержащего пигмента гемосидерина в печени, поджелудочной железе, сердце, яичках и других органах (отсутствие «ограничения всасывания»). Это обусловливает гибель функционально активных элементов и развитие склеротического процесса. Возникает клиническая симптоматика цирроза печени, сахарного диабета, метаболической кардиомиопатии.

В организме здорового человека содержится 3-4 г железа, при гемохроматозе - 20-60 г. Это связано с тем, что при гемохроматозе ежедневно всасывается около 10 мг железа, в то время как у здорового взрослого человека - около 1.5 мг (максимально 2 мг). Таким образом, за год в организме больного гемохроматозом накапливается около 3 г избыточного железа. Вот почему основные клинические признаки гемохроматоза появляются приблизительно через 7-10 лет от начала заболевания.

Вторичный гемохроматоз наиболее часто развивается при циррозе печени, злоупотреблении алкоголем, неполноценном белковом питании.

При циррозе печени снижается синтез трансферрина, который связывает железо в крови и доставляет его в костный мозг (для эритропоэза), в ткани (для деятельности ферментов тканевого дыхания) и в депо железа. При недостатке трансферрина происходит накопление неиспользуемого для метаболизма железа. Кроме того, при циррозе печени нарушается синтез ферритина, который является формой депо железа.

Злоупотребление алкоголем приводит к усилению всасывания железа в кишечнике, что способствует более быстрому появлению симптоматики наследственного гемохроматоза или поражению печени и развитию вторичной формы заболевания.

Наличие анастомозов в портальной системе усиливает депонирование железа в печени.

При железорефракгерной (сидероахрсстической) анемии и большой талассемии всосавшееся железо не используется, оказывается избыточным и откладывается в печени, миокарде и других органах и тканях.

Патоморфология гемохроматоза

Где бы ни откладывалось железо, оно вызывает реакцию ткани в виде фиброза.

В печени на ранних стадиях может отмечаться только фиброз портальных зон с отложением железа в перипортальных гепатоцитах и, в меньшей степени, в клетках Купффера. Затем фиброзные септы окружают группы долек и узлов неправильной формы (картина, напоминающая лист падуба). Архитектоника печени частично сохранена, хотя в итоге развивается крупноузловой цирроз. Жировые изменения нехарактерны, содержание гликогена в гепатоцитах нормальное.

У больных циррозом печени с наличием в ней участков, не содержащих железа, повышается риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

В поджелудочной железе выявляются фиброз и дегенерация паренхимы с отложениями железа в ацинарных клетках, макрофагах, островках Лангерханса и в фиброзной ткани.

Выраженные изменения развиваются в мышце сердца, в волокнах которой отмечаются скопления железосодержащего пигмента. Дегенерация волокон нехарактерна, часто наблюдается склерозирование коронарных артерий.

В селезёнке, костном мозге и эпителии двенадцатиперстной кишки отложения железа выявить не удаётся. Оно отсутствует обычно в головном мозге и нервной ткани.

Атрофия эпидермиса может вызвать значительное истончение кожи. Волосяные фолликулы и сальные железы не выражены. Характерно повышение содержания меланина в базальном слое. В эпидермисе железо обычно отсутствует, но обнаруживается в его глубоких слоях, особенно в базальном.

Отложение железа и фиброз выявляются в эндокринных железах, в том числе в коре надпочечников, передней доле гипофиза и в щитовидной железе.

Яички имеют небольшие размеры и мягкую консистенцию. В них отмечаются атрофия зародышевого эпителия без отложения железа, интерстициальный фиброз, в стенках капилляров обнаруживается железо.

Связь с алкоголизмом

Алкоголизм часто встречается у больных с клиническими проявлениями гемохроматоза, но редко - у родственников с бессимптомным течением болезни. Злоупотребление алкоголем может ускорить накопление железа у лиц, генетически предрасположенных к гемохроматозу. У больных с гемохроматозом употребление алкоголя утяжеляет поражение печени. В эксперименте при алкогольном поражении печени добавление железа к пище приводило к циррозу.

Классификация гемохроматоза

1. Наследственный (идиопатический, первичный) гемохроматоз.
2. Вторичный гемохроматоз, формы:
   1. Постгрансфузионный (при хронической анемии, в лечении которой длительно применяются гемотрансфузии).
   2. Алиментарный (гемохроматоз африканского племени банту вследствие избыточного употребления железа с пищей и водой; алкогольный цирроз печени; вероятно, болезнь Кашина-Бека и др.).
   3. Метаболический (нарушение метаболизма железа при промежуточной В-талассемии, у больных циррозом печени при развитии или наложении портокавального анастомоза, при закупорке протока поджелудочной железы, кожной порфирии и др.).
   4. Смешанного происхождения (большая талассемия, некоторые виды дизэригропоэтической анемии - железорефрактерная, сидероахрестическая, сидеробластная).