Лекарственные препараты и печень

Гепатоцеллюлярный некроз

По механизму развития гепатоцеллюлярный некроз может быть связан с прямым токсическим действием и идиосинкразией, хотя это различие носит несколько искусственный характер. Основным признаком является повышение уровня аминотрансфераз, нередко до крайне высоких значений. У пациентов с легким или умеренным гепатоцеллюлярным некрозом могут развиваться клинические проявления гепатита (например, желтуха, недомогание). Тяжелый некроз может протекать по типу фульминантного гепатита (например, печеночная недостаточность, портосистемная энцефалопатия).

Прямая токсичность. Большинство препаратов, обладающих прямым гепатотоксическим действием, вызывают дозо-зависимый некроз печени; часто поражаются и другие органы (например, почки).

Прямое гепатотоксическое поражение при приеме назначенных препаратов может быть предотвращено или минимизировано, если строго соблюдать рекомендации относительно максимальных доз препарата и следить за состоянием пациента. Отравление прямыми гепатотоксинами (например, парацетамол, препараты железа, бледная поганка) часто приводит к гастроэнтериту в течение нескольких часов. Однако поражение печени может проявиться только через 1-4 дня. Использование кокаина иногда вызывает острый гепатоцеллюлярный некроз - вероятно, из-за развития гепатоцеллюлярной ишемии.

Идиосинкразия. Лекарственные препараты могут вызывать острый гепатоцеллюлярный некроз, который даже гистологически трудно дифференцировать от вирусного гепатита. Механизмы его развития до конца не ясны и, вероятно, различны для разных препаратов. Наиболее полно изучены изониазид и галотан.

Механизм развития редкого галотан-индуцированного гепатита неясен, но может включать образование активных промежуточных соединений, клеточную гипоксию, перекисное окисление липидов и аутоиммунное поражение. Факторы риска включают ожирение (возможно, из-за депонирования метаболитов галотана в жировой ткани) и повторные наркозы за относительно короткие периоды времени. Гепатит обычно развивается через несколько дней (до 2 недель) после применения лекарственного препарата, проявляется лихорадкой; течение гепатита часто бывает тяжелым. Иногда наблюдается эозинофилия или сыпь на коже. Смертность достигает 20-40 % в случае развития тяжелой желтухи, но выжившие пациенты обычно выздоравливают полностью. Метоксифлуран и энфлуран - сходные с галотаном анестетики - могут вызывать такой же синдром.

Холестаз

Многие лекарственные препараты вызывают главным образом реакцию холестаза. Патогенез до конца не изучен, но, по крайней мере клинически и гистологически, выделяют две формы холестаза - фенотиазиновый и стероидный типы. Диагностическое обследование, как правило, включает неинвазивное инструментальное исследование для исключения билиарной обструкции. Дальнейшее исследование (например, магнитно-резонансная холангиопанкреатография, ЭРХПГ, биопсия печени) необходимо только при сохранении холестаза, несмотря на отмену препарата.

Фенотиазиновый тип холестаза является перипортальной воспалительной реакцией. Иммунологические механизмы подтверждаются такими изменениями, как периодическая эозинофилия или другие проявления гиперчувствительности, но также возможно токсическое поражение печеночных протоков. Этот тип холестаза встречается приблизительно у 1 % пациентов, принимающих хлорпромазин, и более редко при использовании других фенотиазинов. Холестаз протекает, как правило, остро и сопровождается лихорадкой и высокими уровнями аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. Дифференциальный диагноз холестаза и внепеченочной обструкции может быть затруднен, даже на основании биопсии печени. Отмена препарата обычно приводит к полному разрешению процесса, хотя в редких случаях возможно прогрессирование хронического холестаза с фиброзом. Сходный по клиническим проявлениям холестаз вызывают трициклические антидепрессанты, хлорпропамид, фенилбутазон, эритромицина эстолат и многие другие; однако возможность хронического поражения печени до конца не установлена.

Стероидный тип холестаза является скорее результатом усиления физиологического эффекта половых гормонов на образование желчи, чем иммунологической чувствительности или цитотоксического действия на клеточные мембраны. Могут иметь значение повреждение выводных протоков, дисфункция микрофиламента, изменение текучести мембран и генетические факторы. Гепатоцеллюлярное воспаление может быть незначительным или вообще отсутствовать. Заболеваемость различна в разных странах, в среднем составляет 1-2 % среди женщин, принимающих пероральные противозачаточные средства. Характерно постепенное бессимптомное начало развития холестаза. Повышается уровень щелочной фосфатазы, но уровни аминотрансфераз обычно не очень высокие, а биопсия печени демонстрирует только застой желчи в центральных зонах с небольшим портальным или гепатоцеллюлярным поражением. В большинстве случаев после отмены препарата наступает полное обратное развитие холестаза, но возможно более длительное течение.

Холестаз при беременности тесно связан с холестазом, вызванным стероидными препаратами. У женщин с холестазом беременности впоследствии может развиться холестаз при применении пероральных контрацептивов и наоборот.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Разнообразные острые реакции

Некоторые препараты вызывают смешанные формы дисфункции печени, грануломатозные реакции (например, хинидин, аллопуринол, сульфонамиды) или различные повреждения печени, которые сложно классифицировать. Ингибиторы ГМГКоА редуктазы (статины) вызывают субклинические повышения уровня аминотрансфераз у 1-2 % пациентов, хотя клинически выраженные поражения печени встречаются редко. Многие противоопухолевые препараты также вызывают повреждение печени; механизмы поражения печени различны.

[12], [13], [14], [15], [16],

Хронические болезни печени

Определенные препараты могут вызывать хроническое поражение печени. Изониазид, метилдопа и нитрофурантоин могут вызывать хронический гепатит. При отсутствии фиброза обычно происходит обратное развитие. Заболевание может начаться остро или незаметно. Возможно прогрессирование с развитием цирроза печени. В редких случаях встречается гистологическая картина, подобная хроническому гепатиту со склерозом, у пациентов, длительно принимающих парацетамол в низких дозах, например по 3 г в сутки, хотя обычно используются более высокие дозы. Люди, злоупотребляющие алкоголем, более склонны к хроническому поражению печени, возможность которого следует иметь в виду при случайном выявлении необычно высокого уровня аминотрансфераз, особенно ACT (повышение редко превышает 300 ME при наличии только алкогольного гепатита). Амиодарон иногда вызывает хроническое поражение печени с тельцами Мэллори и гистологическими признаками, напоминающими алкогольную болезнь печени; в основе патогенеза лежит фосфолипидоз клеточных мембран.

Синдром, подобный склерозирующему холангиту, может развиваться при внутриартериальной печеночной химиотерапии, особенно при применении флоксуридина. У пациентов, длительно получающих метотрексат (обычно при псориазе или ревматоидном артрите), может незаметно развиваться прогрессирующий фиброз печени, особенно при злоупотреблении алкоголем или при ежедневном приеме препарата; функциональные печеночные тесты часто неинформативны, и необходима биопсия печени. Хотя фиброз, вызванный метотрексатом, клинически проявляется редко, большинство авторов рекомендуют биопсию печени в случае, если общая доза препарата достигает 1,5-2 г, и иногда после завершения лечения первичного заболевания. Фиброз печени без цирроза, который может приводить к развитию портальной гипертензии, может быть следствием использования препаратов, содержащих мышьяк, чрезмерных доз витамина А (например, более 15 000 ЕД/сутки в течение нескольких месяцев) или никотиновой кислоты. Во многих тропических и субтропических странах хронические заболевания печени и гепатоцеллюлярная карцинома, как полагают, возникают из-за употребления пищевых продуктов, содержащих афлатоксины.

Помимо возникновения холестаза, пероральные противозачаточные средства могут также иногда вызывать образование доброкачественных аденом печени; в очень редких случаях возникает гепатоцеллюлярная карцинома. Аденомы протекают обычно субклинически, но могут осложняться внезапным внутрибрюшинным разрывом и кровотечением, требующим экстренной лапаротомии. Большинство аденом протекают бессимптомно и диагностируются случайно при инструментальном обследовании. Поскольку пероральные контрацептивы вызывают гиперкоагуляцию, они увеличивают риск тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киари). Использование этих препаратов также увеличивает риск образования желчных камней, так как литогенность желчи повышается.

[17], [18], [19], [20]