Пищевод Баррета - Причины

В последние годы повысилась частота выявления пищевода Барретта, связанная как с увеличением количества больных, так и с более широким использованием в обследовании эзофагоскопии с проведением прицельных биопсий и гистологическим исследованием биопсийного материала. Мужской пол, длительно текущая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), большие размеры грыжи пищеводного отверстия диафрагмы часто рассматриваются в качестве факторов риска развития пищевода Барретта, а также нередко связаны с высокой степенью дисплазии. Появление пищевода Барретта возможно у больных в возрасте от 20 до 80 лет, при этом наиболее часто - в возрасте от 47 до 66 лет, у страдающих ГЭРБ - от одного года до 26 лет. Замечено также, что пищевод Барретта чаще возникает у мужчин. По одним данным, пищевод Барретта развивается в 20-80% случаев у больных ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом вследствие длительного кислотного рефлюкса, при этом вероятность его возникновения повышается по мере увеличения возраста больных (чаще после 40 лет) и продолжительности течения ГЭРБ. По другим данным, пищевод Барретта возникает лишь в 1 % случаев у больных, страдающих ГЭРБ (при соотношении мужчин и женщин 2:1). К сожалению, точных данных о частоте возникновения пищевода Барретта и появления в последующем аденокарциномы пищевода пока нет в силу различных причин (не всегда проводится эзофагоскопия, в том числе и биопсии подозрительных участков на патологическое поражение слизистой оболочки пищевода, к тому же не всегда больные ГЭРБ обращаются к врачу, даже те из них, кому рекомендовано динамическое наблюдение, и т. д.)

Среди этиологических факторов возникновения пищевода Барретта определенная роль отводится ухудшению качества жизни, злоупотреблению табакокурением, частому употреблению алкоголя (даже умеренному употреблению пива), воздействию различных лекарственных препаратов, повреждающих многослойный плоский эпителий пищевода (в частности, при проведении химиотерапии циклофосфамидом, 5-фторурацилом), гастроэзофагеальному рефлюксу. Не выявлено каких-либо различий во влиянии табакокурения и употребления алкоголя на развитие пищевода Барретта, а также между больными с пищеводом Барретта и больными ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита. Однако, по нашим наблюдениям, больным ГЭРБ все же целесообразно воздерживаться от приема алкогольных напитков, особенно крепостью ниже 20 градусов, существенно и на более длительный период времени повышающих кислотообразование в желудке по сравнению с более крепкими алкогольными напитками.

Периодически дискутируется вопрос о возможной связи повышенного индекса массы тела (ИМТ) или его отсутствия у больных ГЭРБ, в том числе и осложненной пищеводом Барретта. Одна из точек зрения: повышенный ИМТ не влияет на частоту типичных рефлюксных симптомов, лишь у молодых людей увеличение ИМТ может рассматриваться в качестве фактора риска развития пищевода Барретта, согласно другому мнению увеличение объема талии у больных ГЭРБ влияет на развитие пищевода Баррета. Также утверждается, что увеличение роста людей - фактор риска развития пищевода Барретта.

Метаплазия - стойкое превращение одной ткани в другую, отличную от первой по своему строению и функции, при сохранении ее основной видовой принадлежности. Повреждение слизистой оболочки пищевода содержимым ДГЭ рефлюксов, прежде всего кислотой, желчными кислотами и панкреатическими ферментами, способствует развитию «химического» гастрита на патологически измененном эпителии терминального отдела пищевода, проявляющегося дистрофическими и воспалительными изменениями слизистой оболочки, в том числе и появлением кишечной и/или желудочной метаплазии. Полагают, что больные с пищеводом Барретта имеют больше предпосылок для появления гастрита, ассоциированного с воздействием желчи, чем больные с неосложненной ГЭРБ или с неязвенной (функциональной) диспепсией. Наличие «химического» гастрита может способствовать возникновению кишечной метаплазии и дисплазии эпителия слизистой оболочки пищевода.

Появление метаплазии - следствие постоянного воздействия агрессивных веществ (соляной кислоты, пепсина, желчных кислот и панкреатических ферментов), повреждающих зрелые клетки эпителия пищевода с одновременной стимуляцией искаженной дифференцировки незрелых, пролиферирующих клеток. По существу на определенном этапе кишечная метаплазия, по-видимому, - приспособительная реакция организма человека, способствующая образованию цилиндрического эпителия, обладающего большей устойчивостью к повреждению эпителия агрессивными факторами. Однако патогенетический механизм, вызывающий возникновение метаплазии при пищеводе Барретта, окончательно не ясен.

Развитие кишечной метаплазии возможно не только проксимальнее, но и непосредственно в области Z-линии, при этом такая кишечная метаплазия, по мнению некоторых исследователей, не должна рассматриваться в качестве предрака. Необходимо помнить, что развитие рака пищевода возможно и без появления метаплазии Барретта.

Дисплазия чаще всего рассматривается в качестве наиболее известного признака предшествующих опухолевых изменений слизистой оболочки пищевода Барретта и даже некоторыми исследователями - в качестве неопластического повреждения цилиндрического эпителия, ограниченного базальной мембраной, и, соответственно, фактора, предшествующего злокачественной трансформации. Дисплазия и развитие рака у больных с пищеводом Барретта обычно связывается с кишечной метаплазией. Однако выявление дисплазии при пищеводе Барретта объясняется, прежде всего, вариабельностью распространенности дисплазии.

При обследовании больных с пищеводом Барретта низкодифференцированная дисплазия выявляется в 4,7 % случаев, а высокодифференцированная - в 2,5%. К сожалению, нет достоверных сведений о выживаемости больных с пищеводом Барретта после проведенного лечения. Известно, что дисплазия не всегда трансформируется в рак и даже может подвергаться «обратному» развитию, т. е. исчезновению. Уровень (выраженность) дисплазии можно установить лишь при гистологическом исследовании биопсийного материала. При оценке биопсийного материала часто трудно различить высокий уровень дисплазии и карциному in situ. Последний термин все реже применяется в практической работе в связи с возможной путаницей его с интрамукозной карциномой. Известны значительные различия в трактовке дисплазии при пищеводе Барретта по материалам гистологического изучения биопсий. Поэтому оценку материалов биопсий целесообразно проводить двум различным патоморфологам независимо друг от друга.

Повреждения пищевода нарастают в своей интенсивности и протяженности при наличии рефлюксов, содержащих в своем составе кислоту, желчь, панкреатические ферменты. Под воздействием желчных солей активируется циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), подавление активности которой у лабораторных крыс приводит к снижению частоты риска развития рака. У больных с дисплазией и раком установлено повышение уровня супрессии ЦОГ-2.

Развитие ГЭРБ, в том числе и появление пищевода Барретта, в значительной степени связано с нарушением равновесия между воздействием на слизистую оболочку различных факторов агрессии и состоянием факторов защиты слизистой оболочки. К факторам защиты относят механический клиренс (нормальную перистальтическую активность и тонус грудного отдела пищевода), нормальный химический клиренс (оптимальная продукция слюны и бикарбонатов, обладающих нейтрализующим биологическим действием), резистентность слизистой оболочки пищевода, нормальное состояние моторики пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, а также «антирефлюксный барьер» пищеводно-желудочного соединения и нижнего пищеводного сфинктера. Наряду с нижним сфинктером пищевода в формировании «запирательного» барьера непосредственное участие принимают угол Гиса и ножки пищеводного отверстия диафрагмы.

Рефлюкс кислоты в пищевод обычно рассматривается в качестве основного фактора, который при определенных условиях может быть наиболее агрессивным, вызывающим повреждение в первую очередь эпителия слизистой оболочки терминального отдела пищевода. В принципе, появление ДГЭ рефлюкса возможно как у здоровых людей (физиологический акт, возникающий чаще днем, преимущественно после обильного приема пищи и «газообразующих» напитков, и реже - ночью), так и у больных людей, у которых рефлюксное время, в течение которого в пищеводе уровень рН менее 4, составляет более 5 % от общего времени проведения внутрипищеводной рН-метрии. Принято считать, что в нижней трети пищевода в норме рН, по данным внутрипищеводной рН-метрии, равен 6,0; появление кислотного рефлюкса возможно при рН менее 4 или щелочного (желчного) рефлюкса - при рН более 7,0.

Рефлюкс желчи в пищевод все чаще рассматривается в качестве одного из существенных факторов, лежащих в основе неудач медикаментозной терапии ГЭРБ, осложненной пищеводом Барретта, основанной лишь на использовании в лечении больных ингибиторов протонного насоса. По нашим наблюдениям, длительное и постоянное лечение больных ингибиторами протонного насоса приводит к уменьшению выделения кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка, что создает условия для повышения концентрации желчных кислот (при отсутствии значительного разведения желчных кислот выделяемой париетальными клетками слизистой оболочки желудка кислотой), что, в свою очередь, создает условия для усиления патологического действия желчных кислот (солей) на слизистую оболочку пищевода, приводя к появлению (прогрессированию) пищевода Барретта.

Интенсивность патологических изменений слизистой оболочки антрального отдела желудка, обусловленных желчью, у больных с пищеводом Барретта более выражена при хроническом гастрите, ассоциируемом с воздействием желчи на слизистую оболочку, чем у больных с неосложненной ГЭРБ и у больных хроническим гастритом и неязвенной диспепсией, что свидетельствует о патологической роли желчи, содержащейся в рефлюксате, как возможного фактора развития кишечной метаплазии и малигнизации пищевода.

Изучение патофизиологических нарушений по результатам моторики, рН-метрии, эндоскопических исследований и Bilitec-теста, а также факторов, связанных с пищеводом Барретта, показало, что для женщин с признаками желудочно-пищеводного рефлюкса (по сравнению с мужчинами) достоверно менее вероятны положительный 24-часовой рН-тест, дефект нижнего пищеводного сфинктера или грыжа пищеводного отверстия диафрагмы; у женщин с желудочно-пищеводным рефлюксом обнаружена достоверно более низкая экспозиция кислоты в пищеводе. Повышенная экспозиция в пищевод билирубина - единственный достоверный фактор, связываемый с пищеводом Барретта как у мужчин, так и у женщин с ГЭРБ. Очевидно, женщины и мужчины с пищеводом Барретта имеют сопоставимую тяжесть ДГЭ рефлюкса, а женский пол не защищает от развития пищевода Барретта больных с клинически выраженной ГЭРБ. Пищеводная экспозиция билирубина у таких больных является ведущим фактором развития пищевода Барретта, особенно при длительном лечении кислотосупрессивной терапией.

Эти данные в определенной степени подтвердили наши наблюдения о необходимости учитывать влияние желчных кислот на слизистую оболочку пищевода при выборе варианта лечения больных ГЭРБ, в том числе и с пищеводом Барретта, а также при необходимости использовать в лечении больных препараты, устраняющие патологическое действие желчных кислот (например, дополнительно назначать больным невсасывающиеся антацидные препараты). Еще одним аргументом такого вывода послужил и ранее выявленный  факт - уровень кислотной продукции как у больных ГЭРБ, так и у больных с пищеводом Барретта не всегда повышен.

[1], [2], [3]