Противоэпилептические лекарства

Гидантоины

Гидантоины характеризуются наличием фенольного кольца, связанного с пятичленным кольцом, состоящего из чередующихся кето- и нитрогрупп в четырех углах. Замена боковых цепей, присоединенных к образующему пятый угол атому азота (находящемуся между двумя кето- группами), оказывает значительный эффект на фармакологическую активность соединения. Помимо фенитоина, три других гидантоина применяются в качестве противоэпилептических средств. Первый из них - 5-этил-5-фенилгидантоин - появился до фенитоина. Его противосудорожное и седативное действия использовались при лечении экстрапирамидных расстройств. Однако высокая частота лекарственной аллергии ограничила его применение.

Фенитоин

Фенитоин был введен в клиническую практику в 1938 году как первое неседативное противоэпилептическое средство. Его противосудорожный эффект был подтвержден на экспериментальных животных с помощью модели максимального электрошока. Фенитоин в настоящее время остается наиболее широко применяемым в США препаратом для лечения парциальных и вторично генерализованных припадков.

Фенитоин имеет несколько точек приложения в ЦНС. Итоговый эффект заключается в ограничении распространения эпилептической активности от места ее первичной генерации в коре больших полушарий и снижении максимальной эпилептической активности. Способность фенитоина блокировать у экспериментальных животных припадки при максимальном электрошоке позволяет предсказать его эффективность при парциальных и вторично генерализованных припадках. В то же время фенитоин не способен блокировать припадки, вызванные пентилентетразолом, что коррелирует с его неэффективностью при абсансах.

Фенитоин блокирует развитие посттетанической потенциации - повышение активности нейрональных систем после высокочастотной стимуляции. Посттетаническая потенциация имеет отношение к процессам пластичности нейронов, которые являются важной особенностью этих клеток; но одновременно она может участвовать в усилении и распространении эпилептических разрядов. Полагают, что фенитоин блокирует посттетаническую потенциацию, препятствуя вхождению ионов кальция в нейрон или повышая рефрактерный период натриевых каналов нейронов. Последний эффект, по-видимому, является ключевым в действии фенитоина, поскольку показано, что он ослабляет длительные высокочастотные разряды в нескольких нейрональных системах.

Хотя фенитоин не влияет на амплитуду или конфигурацию отдельных потенциалов действия, он уменьшает скорость, с которой нейроны генерируют потенциалы действия в ответ на короткие периоды деполяризующей стимуляции. Этот эффект связан с блокадой натриевых каналов в нейронах, возникает только в деполяризованных клетках и блокируется гиперполяризацией. Таким образом, механизм действия фенитоина, вероятно, заключается в стабилизации инактивного состояния натриевых каналов нейронов. Данный эффект зависит от активности клетки и не наблюдается в нейронах, которые не относятся к категории быстро разряжающихся.

Фенитоин также подавляет синаптическую передачу, тормозя высвобождение некоторых нейромедиаторов, вероятно, за счет блокады кальциевых каналов L-типа в пресинаптических нервных окончаниях. В терапевтических концентрациях фенитоин оказывает также влияние и на кальциевые регулирующие системы в клетках мозга, использующие кальмодулин.

Фенитоин остается популярным средством для лечения парциальных и вторично генерализованных припадков, несмотря на то, что вызывает целый ряд побочных эффектов, которые можно разделить на дозозависимые, идиосинкразические и хронические.

Дозозависимые токсические эффекты связаны, главным образом, с влиянием фенитоина на ЦНС и, вероятно, объясняются его способностью блокировать быстро разряжающиеся нейроны. Многие клетки в мозге в норме разряжаются быстрыми вспышками импульсов и, следовательно,чувствительны к действию фенитоина при его терапевтической концентрации в крови. Так, вестибулярные ядра, реагирующие на быстрые изменения равновесияи позы, представляют собой пример подобной системы. Действием фенитоина на эти клетки можно объяснить развитие атаксии. Поскольку глазодвигательные центры в мосте также состоят из быстро разряжающихся нейронов, поддерживающих эксцентричное направление взора против сопротивления эластичных сил глазниц, ослабление быстрых разрядов в этой системе приводит к появлению нистагма. Сонливость, спутанность сознания и головокружение - другие дозозависимые побочные эффекты фенитоина. Эти побочные эффекты могут наблюдаться при терапевтической концентрации препарата в крови (10-20 мкг/мл) и даже при более низкой концентрации (у больных, гиперчувствительных к этим побочным эффектам или одновременно принимающих несколько препаратов). Атаксия, дизартрия, сонливость, спутанность сознания и нистагм чаще возникают, если концентрация препарата в крови увеличивается до 20-40 мкг/мл. Очень высокие концентрация в крови (обычно выше 40 мкг/ мл) вызывают тяжелую энцефалопатию с развитием офтальмоплегии, иногда - коматозного сознания.

Экстрапирамидные осложнения при применении фенитоина возникают не часто, хотя иногда бывают весьма тяжелыми. Они могут принимать форму дистонии, хореоатетоза, тремора или астериксиса. Подобные эффекты могут быть как идиосинкразическими, так и дозозависимыми, поскольку уменьшение дозы иногда приводит к регрессу гиперкинеза.

Влияние фенитоина на когнитивные функции привлекает особое внимание. Хотя общепризнано, что он меньше влияет на когнитивные функции, чем барбитураты, нет единого мнения о том, нарушает ли он когнитивные функции в большей степени, чем карбамазепин. Хотя первоначальные данные свидетельствовали в пользу карбамазепина, последующий анализ показал, что при сопоставимой концентрации в крови оба препарата примерно в одинаковой степени влияют на когнитивную деятельность.

Поскольку фенитоин влияет на атриовентрикулярную проводимость и желудочковый автоматизм, при быстром парентеральном введении возможно нарушение сердечного ритма и развитие артериальной гипотензии, хотя некоторые из этих эффектов, несомненно, связаны с действием пропиленгликоля, который служит растворителем. Хотя дозозависимое действие на желудочно-кишечный тракт встречается редко, у некоторых больных на фоне приема препарата отмечаются тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастрии, снижение или увеличение массы тела.

Наиболее заметная идиосинкразическая реакция при приема фенитоина - аллергия, которая обычно проявляется кожными высыпаниями, напоминающими коревую сыпь. Более серьезные кожные осложнения при приеме препарата - экфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз - встречаются с частотой 1 на 10-50 тыс. Лихорадка, артралгии, лимфаденопатия и гриппоподобный синдром могут возникать отдельно или в сочетании с кожными высыпаниями. Лимфоаденопатия может быть столь тяжелой, что вызывать подозрения о наличии лимфомы.

Фенитоин метаболизируется в печени, и гепатотоксичность может проявляться как при остром, так и при длительном введении. Небольшое увеличение уровня аспартатамипотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) наблюдается примерно у 10% больных. Хотя признаки холестаза с легким увеличением уровня щелочной фосфатазы наблюдается часто, увеличение уровня билирубина в сыворотке происходит относительно редко. Индукция фермента гамма-глутамилтранспептидазы, относящегося к системе цитохром P450, может наблюдаться при подостром или хроническом введении фенитоина, однако не служит признаком повреждения печени. Решение о прекращении лечения фенитоином может быть принято на основе клинической картины и данных исследования уровня печеночных ферментов в динамике, а не на основе однократного исследования активности одного из ферментов.

Побочные гематологические реакции при приеме фенитоина наблюдаются относительно редко, но могут быть достаточно серьезными и даже летальными. К числу этих осложнений относятся лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание и изолированная аплазия красного ростка крови. При длительном приеме фенитоина иногда возникают макроцитоз и мегалобластическая анемия, которые регрессируют при приеме фолиевой кислоты. Фенитоин может также вызывать иммунологические изменения, характерные для волчаночного синдрома с повышением уровня антинуклеарных антител, а также интерстициальный нефрит, узелковый полиартериит и другие проявления иммунной дисфункции. Изредка фенитоин снижает уровень иммуноглобулинов в сыворотке.

Возможность хронического токсического эффекта ограничивает применение фенитоина, при этом наибольшее беспокойство доставляет косметический дефект. Фенитоин вызывает пролиферацию подкожных тканей, которая приводит к утолщению кожи на переносице, огрублению черт лица, гиперплазии десен (коррекция которой иногда требует оперативного ортодонтического вмешательства), росту волос на лице и туловище. Гиперплазия десен возникает у 25-50% больных, особенно при плохой гигиене полости рта, хотя косметический дефект более заметен у женщин и детей. Пролиферация соединительной ткани изредка вызывает контрактуру Дюпюитрена, болезнь Пейрони и легочный фиброз.

Фенитоин может вызывать также полиневропатию, обычно проявляющуюся выпадением ахилловых рефлексов и легким замедлением проведения возбуждения по периферическим нервным волокнам. Клинически значимая невропатия с развитием слабости и нарушений чувствительности при приеме фенитоина возникает редко.

При длительном назначении фенитоина возможно развитие рахитоподобного состояния, связанного с нарушением превращения предшественников витамина D в метаболически активную форму. Хотя почти у половины больных, принимающих фенитоин в течение нескольких лет, развиваются существенные изменения плотности костей и уровня в сыворотке 25-гидроксихолекальциферола, переломы костей или оссалгии наблюдаются крайне редко. Тем не менее, некоторые врачи рекомендуют одновременно с фенитоином принимать витамин D.

При длительном приеме фенитоина часто страдает и функция эндокринной системы, поскольку препарат интенсивно связывается с белками сыворотки, повышая клиренс гормонов щитовидной железы. Хотя у большинства больных отмечаются эутиреоз и нормальный уровень в крови тиреотропного гормона, у некоторых развивается гипотиреоз. Фенитоин может также нарушать секрецию инсулина у больных, предрасположенных к развитию сахарного диабета, и в крайних случаях может провоцировать развитие гипергликемии. Фенитоин способен также повышать концентрацию в крови АКТГ и кортизола, снижать высвобождение антидиуретического гормона, повышать секрецию лютеинизирующего гормона и усиливать метаболизм тестостерона и эстрадиола. Эти эффекты, также как и действие на эпилептиформные разряды, могут оказывать влияние на физиологические процессы, лежащие в основе сексуальной активности.

При длительном лечении фенитоином часто развивается атрофия мозжечка с уменьшением численности клеток Пуркинье. Широко обсуждается вопрос, вызвана ли эта атрофия припадками или самим лекарственным средством. По-видимому, свой вклад вносят оба фактора, поскольку показано, что при длительном введении препарат вызывает атрофию мозжечка у здоровых собак. Клиническая значимость этого феномена остается неясной.

Гидантоиновый синдром плода имеет полиморфные проявления: заячья губа, волчья пасть, гипертелоризм, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, аномалии развития скелета и ЦНС, гипоспадия, мальформации кишечника, отставание в развитии, гипоплазия пальцев и кожного рисунка ни них, умственное недоразвитие. Этот синдром правильнее называть антиконвульсантным синдромом плода, поскольку многие страдающие им новорожденные внутриутробно испытывали действие целого ряда противоэпилептических препаратов.

Фенитоин выпускается в виде свободной кислоты или натриевой соли. Наиболее часто используемая форма - дилантин - выпускается в форме капсул, содержащих 30 и 100 мг фенитоина натрия. Последняя доза эквивалентна 92 мг свободной кислоты. Другие формы фенитоина натрия, в том числе таблетки, содержащие 50 мг препарата (дилантин Infatab), и генерические формы препарата имеют более короткий период полуэлиминации, чем обычный дилантин. Фенитоин выпускается и форме суспензии для приема внутрь, поскольку хорошо всасывается при этом пути введения (период полуэлиминации в этом случае составляет примерно 22 ч). Более 95% всосавшегося фенитоина метаболизируется в печени, в основном с помощью глюкуронизации. Метаболизм фенитоина обеспечивает, главным образом, изофермент CYP2C семейства ферментов Р450.

Терапевтическая концентрация фенитоина в крови обычно составляет 10- 20 мкг/мл. Важной особенностью метаболизма фенитоина является нелинейная кинетика: при увеличении дозы препарата, принимаемой внутрь, линейное увеличение сывороточной концентрации препарата происходит в относительно узком диапазоне, после чего даже незначительное увеличение дозы приводит к резкому повышению его уровня в крови. Этот феномен связан с тем, что печень перестает метаболизировать фенитоин со скоростью, пропорциональной его концентрации в сыворотке (кинетика первого порядка), и начинает метаболизировать его с постоянной скоростью (кинетика нулевого порядка). Как только уровень препарата в крови достигает нижней границы терапевтического диапазона, дальнейшее повышение дозы следует производить 1 раз в неделю не более чем на 30 мг - с тем, чтобы избежать серьезных проявлений интоксикации.

Фенитоин интенсивно связывается с сывороточными белками, особенно с альбумином, при этом свободным остается примерно 10% от общего количества препарата. Поскольку только несвязанный фенитоин проникает через гематоэнцефалический барьер, изменения в связывании с сывороточными белками могут повлиять на эффект препарата. Это приобретает особую значимость в определенных ситуациях, например, при гипопротеинемии вследствие недостаточного питания или хронических заболеваний, а также при изменениях уровня сывороточных белков во время беременности. Хотя при беременности общая сывороточная концентрация фенитоина снижается, уровень свободного фенитоина может оставаться прежним.

Фенитоин обнаруживается практически во всех жидкостях организма, в том числе цереброспинальной жидкости, слюне (которая может служить источником для измерения концентрации свободного фенитоина), грудном молоке, желчи. Благодаря высокой растворимости в липидах фенитоин концентрируется в головном мозге, причем его концентрация в мозге может составлять 100-300% от общей концентрации в сыворотке.

Фенитоин взаимодействует с целым рядом других препаратов. Так, он может влиять на всасывание, связывание с сывороточными белками, метаболизм, фармакодинамику других препаратов или испытывать соответствующее влияние других препаратов.

Взаимодействие между противоэпилептическими препаратами имеет сложный и вариабельный характер. Например, фенобарбитал индуцирует печеночные ферменты, которые метаболизируют фенитоин, но одновременно вытесняют фенитоин из связи с сывороточными белками и конкурирует с ним за метаболизирующие ферменты. Следовательно, при одновременном приеме фенобарбитала концентрация фенитоина может как повышаться, так и снижаться. Взаимодействие между фенитоином и карбамазепином или вальпроевой кислотой также вариабельно, но в большинстве случаев фенитоин усиливает метаболизм других средств, что требует увеличения их дозы. Напротив, карбамазепин тормозит метаболизм фенитоина, повышая его концентрацию в сыворотке. Взаимодействие между фенитоином и примидоном имеет еще более сложный характер. Фенитоин снижает концентрацию самого примидона в сыворотке, но повышает концентрацию в крови его метаболита - фенобарбитала. В то время как фелбамат и топирамат повышают уровень фенитоина в сыворотке, вигабатрин снизит его концентрацию в крови. Эти изменения обычно происходят в пределах 10-30%.

Фенитоин показан при парциальных и вторично генерализованных припадках, в том числе и при эпилептическом статусе. В этот перечень включаются фокальные моторные, фокальные сенсорные, сложные парциальные и вторично генерализованные тонико-клонические припадки. Фенитоин бывает полезен и в лечении первичных генерализованных тонико-клонических припадков, но при абсансах, миоклонических и атонических припадках он обычно малоэффективен. При эпилептическом статусе фенитоин можно вводить внутривенно в нагрузочной дозе 18-20 мг/кг. Однако в этой ситуации предпочтительнее вводить фосфентоин, также в нагрузочной дозе -18-20 мг/кп В других ситуациях, когда терапевтической концентрации в крови нужно достигнуть в течение суток, препарат назначают внутрь в нагрузочной дозе 400 мг 3 раза вдень. Риск побочного эффекта со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно высокий у больных, ранее не принимавших фенитоин, обычно ограничивает назначаемую внутрь разовую дозу величиной 500 мг. В менее экстренных случаях лечение фенитоином начинают с дозы 300 мг/сут (или 3-5 мг/кг). Поскольку период полуэлиминации препарата составляет 22 ч, эта доза обеспечивает достижение равновесного состояния в течение 5-7 дней. Хотя капсулы дилантина можно принимать один раз в день, другие формы фенитоина могут требовать двукратного приема, что зависит от различий в биодоступности. Дозу фенитоина можно повышать на 100 мг в неделю до достижения терапевтического эффекта или токсического действия или достижения рекомендуемого терапевтического диапазона 10-20 мкг/мл. После достижения терапевтического диапазона дальнейшее повышение дозы одномоментно проводится не более чем на 30 мг, чтобы избежать попадания в нелинейную часть метаболической кривой и связанного с этим риска внезапного возникновения токсического эффекта. Капсулы, содержащие 50 мг вещества, при однократном приеме обычно не обеспечивают поддержание терапевтической концентрации препарата в течение всего дня. Суспензия фенитоина для приема внутрь содержит 125 мг активного вещества в 5-миллиметровой мерной ложке и 0,6% алкоголя. Выпускается также суспензия, содержащая в 5 мл 30 мг препарата. Так как у детей метаболизм происходит быстрее, чем у взрослых, в этом возрасте целесообразно принимать препарат два раза в день.

При внутривенном введении фенитоин нельзя смешивать с глюкозой, снижающей его растворимость. Скорость введения не должна превышать 50 мг в минуту. Во время и после введения следует контролировать артериальное давление и состояние проводимости сердца, чтобы своевременно отреагировать на нарушение проводимости сердца или падение артериального давления. Ежедневный прием фенитоина возможен на протяжении десятилетий. При длительном приеме он остается эффективным и хорошо переносимым препаратом. Некоторые больные принимают фенитоин более 50 лет. Хотя в целом эффективность препарата сохраняется, у отдельных лиц наблюдается тахифилаксия. Отмена препарата проводится постепенно в течение 1-3 месяцев, если побочные эффекты не требуют более быстрого прекращения приема препарата.

Лечение фенитоином рекомендуют начинать с дозы 3-7 мг/кг в день, чаще всего 5 мг/кг/сут (у среднего взрослого - 300 мг/сут). Эту дозу обычно назначают в 1-2 приема. Для лечения могут быть использованы капсулы длительного действия, содержащие 100 мг и 30 мг активного вещества, или суспензия, содержащая в 5 мл 125 мг или 30 мг активного вещества. При приеме генериков или форм с коротким действием суточную дозу следует назначать в 2-3 приема. Фенитоин для парентерального введения выпускается в виде раствора, содержащего 50 мг/мл фенитоина натрия в ампулах или флаконах объемом 2 мл. Фенитоин натрия для парентерального введения нельзя вводить внутримышечно из-за раздражающего действия на ткани.

Фосфенитоин

Фосфенитоин - фосфатный эфир фенитоина, который лучше растворяется вводе, чем исходное соединение. Фосфенитоин расщепляется фосфатазами в легких и кровеносных сосудах с образованием фенитоина, при этом период полураспада составляет 10 мин Поскольку фосфенитоин лучше растворим в водных растворах, чем фенитоин, он, в отличие от фенитоина, не требует присутствия пропиленгликоля и этаноламина для стабилизации раствора. Предполагают, что некоторые из побочных эффектов внутривенно вводимого фенитоина связаны именно с этими растворителями.

Фосфенитоин в меньшей степени вызывает боль и раздражение в месте инъекции, чем внутривенный фенитоин. Кроме того, фосфенитоин, no-видимому, в меньшей степени, чем фенитоин, вызывает артериальную гипотензию, нарушение сердечного ритма и некроз тканей при попадании мимо сосуда. Эти преимущества доказаны клиническими испытаниями и клиническим опытом.

Хотя молекула фосфенитоина на 50% тяжелее молекулы фенитоина, считается, что дозы фенитоина и фосфенитоина эквивалентны. Следовательно, введение 1000 мг фосфенитоина обеспечивает такую же концентрацию фенитоина в сыворотке, что и введение 1000 мг фенитоина. Фосфенитоин можно безопасно вводить со скоростью 150 мг в минуту, то есть в три раза быстрее, чем фенитоин. Благодаря этому введение становится более быстрым и обеспечиваются более благоприятные характеристики связывания с белками, в результате чего уровень в крови свободного фенитоина при введении фосфенитоина повышается столь же быстро, как и при введении самого фенитоина. Кроме того, фосфенитоин можно вводить и внутримышечно.

Побочные эффекты фосфенитоина в основном те же, что и у фенитоина, но, по-видимому, выражены в меньшей степени. Исключение составляет зуд в лице, туловище или гениталиях, связанный с быстрым введением фосфенитоина, который, вероятно, объясняется образованием в процессе метаболизма муравьиной кислоты. Другие важные проблемы, связанные с применением фосфенитоина, заключаются в более высокой стоимости препарата (по сравнению с фенитоином) и его ограниченной доступностью. Кроме того, существует риск ошибки: фенитоин можно перепутать с фосфенитоином, что может привести к чрезмерно быстрому и потенциально опасному внутривенному введению фенитоина.

Этотоин

Этотоин применяется с 1956 года. Его, как правило, используют в тех ситуациях, когда фенитоин оказался эффективным, но из-за токсического действия его дальнейший прием стал невозможным. Этотоин почти никогда не вызывает косметических дефектов и в меньшей степени вызывает атаксию, чем фенитоин. К недостаткам этотоина следует отнести короткий период полуэлиминации, что требует приема препарата 3-4 раза в день, и, по-видимому, более низкая эффективность, чем у фенитоина. Этотоин выпускается в таблетках по 250 и 500 мг. По механизму действия он, вероятно, аналогичен фенитоину. Лечение начинают с дозы 250 мг 4 раза вдень (1 г/сут) либо ежедневно меняя 100мг фенитоина на 250-500 мг этотоина. Дозу этотоина можно повышать на 250-500 мг 1 раз в неделю до наступления эффекта или появления непереносимых побочных явлений. Общая доза может достигнуть 2-3 г/сут. Терапевтическая концентрация в сыворотке обычно составляет 15-45 мкг/мл. Этотоин вызывает те же побочные эффекты, что и фенитоин, но их вероятность ниже. Единственный относительно уникальный побочный эффект этотоина заключается в искажении зрительного восприятия, выражающимся в повышенной яркости воспринимаемого света. Гиперплазия десен и косметические изменения, вызываемые фенитоином, при замене фенитоина на этотоин могут регрессировать.

Другой клинически важный гидантоин - мефенитоин, 3-метил-5-этил-5-фенилгидантоин. Терапевтическое действие оказывает активный метаболит мефенитоина - 5-фенилгилантоин, образующийся из мефенитоина путем деметилирования. По свойствам мефенитоин аналогичен гидантоинам и барбитуратам и активен как на модели максимального электрошока, так и на модели пентиленгетразоловых припадков у экспериментальных животных. Введенный в 1945 году, он применяется для лечения парциальных и вторично генерализованных припадков. Мефенитоин выпускается в таблетках по 100 мг. Суточная доза колеблется от 200 до 800 мг. Поскольку активный метаболит мефенитоина имеет период полуэлиминации примерно 3-6 дней, его назначают 1 раз в день. Хотя эффективность мефенитоина при парциальных и вторично генерализованных припадках не вызывает сомнения, он не относится к препаратам выбора из-за токсичности. По сравнению с фенитоином, мефенитоин чаще вызывает сыпь, лимфаденопатию, лихорадку, серьезные и даже летальные гематологические осложнения.

Барбитураты

Введенный в клиническую практику в 1912 году, фенобарбитал на протяжении нескольких десятилетий оставался наиболее широко применяемым противоэпилептическим средством. В настоящее время он по-прежнему является препаратом выбора при некоторых типах припадков в странах, где стоимость и простота применения противоэпилептических средств являются основными приоритетами. В США применение фенобарбитала снизилось из-за выраженного седативного эффекта и отрицательного влияния на когнитивные функции. Химически фенобарбитал представляет собой 5-этил-5-фенилбарбитуровую кислоту. Из-за различий в физико-химических свойствах действие разных барбитуратов весьма различается. Барбитураты с длительным действием (такие как фенобарбитал) являются противоэпилептическими средствами, в то время как барбитураты короткого действия (такие как тиопентал и метогекситал) относительно неэффективны при эпилептических припадках и даже способны усилить эпилептиформную активность. Фенобарбитал и примидон - два барбитурата, наиболее широко применяемые при лечении эпилепсии.

[1], [2], [3], [4]

Фенобарбитал

Фенобарбитал активен на целом ряде экспериментальных моделей эпилепсии, в том числе на модели максимального электрошока и пентилентетразоловых припадков. Хотя изучение на экспериментальных моделях показывает, что у фенобарбитала более широкий спектр действия, чем у фенитоина и карбамазепина, в клинике фенорбарбитал наиболее полезен при тех же типах припадков, что и указанные препараты, а именно при парциальных и вторично генерализованных припадках.

Фенобарбитал усиливает опосредованные ГАМКА-рецепторами тормозные постсинаптические потенциалы, увеличивая продолжительность открытия рецепторных хлорных каналов в ответ на действие ГАМК. Помимо усиления тормозных постсинаптических потенциалов, фенобарбитал ослабляет возбуждающую реакцию на глутамат в культуре нейронов, блокирует быстрые разряды нейронов (вероятно, действуя на их натриевые каналы), блокирует в определенных ситуациях вход ионов кальция в нейроны.

Фенобарбитал хорошо всасывается после приема внутрь или внутримышечного введения. Терапевтический уровень фенобарбитала в крови колеблется от 5 до 40 мкг/мл, но чаще всего лежит в диапазоне от 10 до 30 мкг/мл. Примерно 45% фенобарбитала в крови связано с сывороточными белками, но только свободная фракция (55%) способна проникать в головной мозг. Фенобарбитал метаболизируется печеночной цитохром-Р450-ферментной системой. Хотя фенобарбитал индуцирует микросомальные ферменты печени, это не приводит к существенной аутоиндукции. Значительная доля (25%) неизмененного фенобарбитала элимируется почками, оставшаяся часть метаболизируется в печени, преимущественно превращаясь в бета-гидрокси-фенобарбитал. Элиминация фенобарбитала и его метаболитов носит линейный характер, при этом период полуэлиминации препарата колеблется от 72 до 120 ч. У новорожденных период полуэлиминации может достигать 150 ч, постепенно укорачиваясь в течение первых лет жизни. Благодаря длительному периоду полуэлиминации фенобарбитал может назначаться один раз вдень, и ничем иным, кроме силы привычки, не обусловлены рекомендации принимать его три Рисунок 14.9. Структурная формула раза в день. Если лечение начинают не с нагрузочной фенобарбитала дозы, то достижение равновесной концентрации препарата в сыворотке требует нескольких недель приема.

Добавление вальпроевой кислоты быстро увеличивает уровень фенобарбитала в крови на 20-50%, в то время как одновременный прием фенитоина оказывает на концентрацию фенобарбитала в крови вариабельный эффект. Карбамазепин, топирамат и бензодиазпины обычно не влияют на уровень фенобарбитала в крови. Поскольку фенобарбитал индуцирует печеночные микросомальные ферменты, метаболическая трансформация других противоэпилептических средств при добавлении фенобарбитала ускоряется. Хотя фенобарбитал усиливает метаболизм фенитоина, сывороточный уровень гидантоина может не изменяться, так как оба препарата конкурируют за одни и те же метаболические пути. Фенобарбитал может вызывать небольшое снижение концентрации карбамазепина в крови, вариабельные изменения уровня 10,11-карбамазепин-эпоксидного метаболита и в минимальной степени снижает концентрацию в крови вальпроевой кислоты. Ряд препаратов может влиять на уровень фенобарбитала в крови, в том числе пропоксифен и фенотиазины, которые увеличивают концентрацию барбитурата в крови. Напротив, фенобарбитал может снижать концентрацию в крови теофиллина, тетрациклинов, кумадина, фенотиазинов, витамина D. Подобно фенитоину и карбамазепину, фенобарбитал может снижать уровень эндогенных эстрогенов - это приводит к тому, что низкодозовые оральные контрацептивы могут потерять эффективность. В комбинации с другими седативными и снотворными средствами, в том числе алкоголем и бензодиазепинами, фенобарбитал способен вызывать угрожающее жизни угнетение дыхание.

Фенобарбитал используется для острого и хронического лечения парциальных и вторично генерализованных припадков. Хотя он также бывает полезен при первично генерализованных тонико-клонических припадках, атонических припадках, абсансах и миокл нических припадках, в этих случаях его эффективность более вариабельна. Для создания терапевтической концентрации препарата в крови суточная доза фенобарбитала у взрослых должна составлять 1-1,5 мг/кг, у детей- 1,5-3,0 мг/кг. При эпилептическом статусе фенобарбитал может вводиться внутривенно в нагрузочной дозе 18-20 мг/кг со скоростью, не превышающей 100 мг/мин. Если нагрузочная доза не применяется, то равновесная концентрация препарата в крови достигается через много недель.

Фенобарбитал по эффективности не уступает фенитоину и карбамазепину в контроле парциальных припадков и может служить препаратом выбора в случае эпилептических припадков у новорожденных, а также при фебрильных припадках у детей. Однако в последнем случае фенобарбитал нередко приводит к развитию гиперактивности и трудностям в обучении.

Один из основных дозозависимых побочных эффектов фенобарбитала - сонливость. Седативный эффект наиболее выражен в первые 1-2 месяца лечения. Больные, принимающие фенобарбитал годами, часто не замечают седативного эффекта и утомляемости до тех пор, пока препарат постепенно не отменяют. Другие побочные эффекты, вызванные действием препарата на ЦНС, - атаксия, дизартрия, головокружение, нистагм, когнитивные нарушения - встречаются относительно часто, особенно на фоне высокой концентрации препарата в крови.

У детей и пожилых, принимающих фенобарбитал, иногда возникает парадоксальная гиперактивность, а не седативный эффект. У всех больных при приеме фенобарбитала могут возникать некоторые проявления депрессии, что повышает риск суицидальных действий.

Идиосинкразические побочные эффекты, связанные с приемом фенобарбитала, включают гиперчувствительность, сыпь и не часто встречающиеся гематологические и печеночные осложнения. У мужчин, принимающих фенобарбитал, могут нарушаться сексуальные функции, а у женщин - снижаться половое влечение. Некроз печени, холестаз и желудочно-кишечные расстройства наблюдаются редко.

Индуцированное фенобарбиталом усиление активности микросомальных ферментов печени может влиять на метаболизм витамина D, что приводит к остеомаляции, а также вызывать дефицит фолиевой кислоты и мегалобластическую анемию. Более того, длительный прием фенобарбитала может индуцировать пролиферацию соединительной ткани, хотя косметический дефект обычно не бывает столь заметным, как при приеме фенитоина. Пролиферация соединительной ткани, вызванная приемом фенобарбитала, может привести к развитию контрактуры Дюпюитрена в кисти, болезни Пейрони, синдрому «замороженного» плеча, диффузным болям в суставах при наличии или отсутствии ладонного фиброматоза (синдром Леддерхоуза).

Фенобарбитал оказывает неблагоприятное влияние на когнитивные функции, причем этот эффект может сохраняться даже после отмены препарата. Farwell (1990) обнаружил, что у детей, принимающих фенобарбитал, коэффициент интеллекта (IQ) на 8,4 пункта ниже, чем в контрольной группе, а через 6 месяцев после отмены препарата он на 5,2 пункта ниже, чем в контроле.

Хотя фенобарбитал рекомендован Американским колледжем акушерства и гинекологии для лечения эпилепсии во время беременности, слишком мало убедительных доказательств, что в этой ситуации он безопаснее, чем большинство других противо-эпилептических средств. Прием фенобарбитала во время беременности связан с появлением пороков развития плода, в том числе трахеоэзофагальных фистул, гипоплазии тонкого кишечника и легких, аномалии пальцев, дефектов желудочковой перегородки, гипоспадии, менингомиелоцеле, умственной отсталости и микроцефалии. Нет прямых доказательств, что эти мальформации связаны с приемом фенобарбитала - они могут быть отнесены на счет других одновременно принимаемых противоэпилептических средств, самой эпилепсии или иных сопутствующих заболеваний.

Фенобарбитал и другие средства, индуцирующие активность печеночных ферментов (например, фенитоин икарбамазепин), ускоряют метаболизм факторов свертывания, в том числе протромбина, что ведет к геморрагическим осложнениям у новорожденного. Эти осложнения можно предупредить назначением будущей матери витамина К в дозе 10 мг внутрь за неделю до родов. Поскольку точную дата рождения предсказать невозможно, витамин К следует принимать после 8-го месяца беременности.

Фенобарбитал выпускается в таблетках по 15, 30, 60 и 100 мг. При приеме фенобарбитала необходима особая осторожность, поскольку таблетки с разной дозой больные нередко воспринимают как одинаковые «маленькие белые пилюли» и могут ошибочно принять таблетку с другой дозой. У взрослого лечение обычно начинают с дозы 90-120 мг в день (если не прибегают к нагрузочной дозе). Хотя таблетки по 100 мг более удобны, в начале лечения лучше принимать 3-4 таблетки по 30 мг: это облегчает постепенное титрование дозы. Таблетки по 15 мг могут быть полезны для тонкого титрования дозы или для постепенной отмены фенобарбитала, которая может растянуться на несколько месяцев, если какое-либо серьезное побочное действие не потребует более быстрой отмены препарата. Фенобарбитал для внутривенного введения выпускается в нескольких дозах. Внутривенно препарат должен вводиться со скоростью, не превышающей 100 мг/мин, при этом следует учитывать возможность угнетения дыхания и сердечной деятельности. Некоторые препараты фенобарбитала для парентерального введения содержат пропиленгликоль - ингредиент, оказывающий раздражающее действие на ткани.

Примидон

Представляет собой 2-дезокси-аналог фенобарбитала. Он эффективен при эпилептических припадках, вероятно, благодаря двум своим активным метаболитам - фениэтилмалоновой кислоте (ФЭМК) и фенобарбиталу. В экспериментальных условиях примидон не уступает по эффективности фенобарбиталу на модели припадков, вызванных максимальным электрошоком, но менее эффективен при припадках, индуцируемых пентилентетразолом. В то же время он имеет преимущество перед фенобарбиталом на моделях миоклонической эпилепсии.

Примидон и ФЭМК - относительно мало живущие соединения с периодом полуэлиминации 5-15 часов. Примерно половина дозы примидона экскретируется в неизмененном виде почками. Достижение равновесной концентрации фенобарбитала в сыворотке, по-видимому, соответствует наступлению терапевтического эффекта примидона. Примидон хорошо всасывается при приеме внутрь. Примерно 25% связывается с белками сыворотки. Примидон так же взаимодействует с другими препаратами, как и фенобарбитал.

Примидон используется для лечения парциальных припадков, вторично генерализованных припадков и иногда миоклонических припадков. Хотя в большинстве сравнительных исследований отмечена равная эффективность примидона и фенобарбитала, больные, принимавшие примидон, чаще выбывали из исследования, чем больные, принимавшие фенобарбитал, а также карбамазепин и фенитоин. Причиной этого является то, что при приеме примидона побочные эффекты (сонливость, тошнота, рвота, головокружение) возникают существенно чаще, особенно на первой неделе лечения. Больные, продолжавшие прием примидона более 1 месяца, выбывали из исследования не чаще, чем при приеме других средств. В этот период не отмечено также существенных различий между препаратами по частоте побочных эффектов и эффективности. Примерно 63% больных, принимавших примидон, не отмечали припадков после 1 года лечения - для сравнения: припадки полностью регрессировали у 58% больных, принимавших фенобарбитал, 55% больных, принимавших карбамазепин, и 48% больных, принимавших фенитоин.

Важной особенностью применения примидона является необходимость медленного титрования дозы. У некоторых больных уже после приема первой дозы развивается резкая сонливость. Выраженная сонливость может сохраняться несколько дней. В связи с этим лечение целесообразно начинать с пробной дозы - 50 мг. Если больной переносит эту дозу, то ему можно назначить следующую дозу - 125 мг, которую следует принимать на ночь в течение 3-7 дней. В последующем дозу увеличивают на 125 мг каждые 3-7 дней. Эффективная доза у взрослых обычно составляет 250-500 мг 3 раза в день. Учитывая короткий период полуэлиминации примидона и его метаболита ФЭМК, препарат рекомендуют принимать дробно в течение суток. При ночных припадках вся суточная доза может быть назначена на ночь. При этой схеме лечения уровень фенобарбитала будет постоянным в течение суток.

Терапевтический уровень примидона в крови варьирует от 4 до 15 мкг/мл, чаще всего 12 мкг/мл. Из-за короткого периода полуэлиминации концентрация примидона в течение суток может меняться. Некоторые врачи игнорируют уровень примидона в крови и оценивают лишь равновесную концентрацию фенобарбитала, которая из-за его длительного периода полуэлиминации не зависит от того, сколько времени прошло от приема препарата до момента забора крови.

Ввиду высокого риска абстинентных припадков отменять препарат следует с крайней осторожностью. Обычно препарат отменяют постепенно, в течение нескольких месяцев (с переходом на таблетки, содержащие 125 мг и 50 мг), если серьезные побочные эффекты не потребуют более быстрой отмены.

Побочные эффекты при приеме примидона те же, что и при лечении фенобарбиталом. К их числу относятся сонливость, атаксия, когнитивные нарушения, депрессия, раздражительность, гиперактивность, желудочно-кишечные расстройства. Идиосинкразические и хронические побочные эффекты идентичны тем, что наблюдаются при приеме фенобарбитала.

Примидон выпускается в таблетках по 50, 125 и 250 мг, а также в виде суспензии для приема внутрь (250 мг в 5 мл). Форма примидона для парентерального введения в США не применяется. Больным, не способным принимать примидон внутрь, в качестве временной меры может быть парентерально назначен фенобарбитал. При переходе с одного препарата на другой следует учитывать, что 250 мг примидона эквивалентны примерно 30 мг фенобарбитала.

Другие барбитураты

Мефобарбитал (метилфенобарбитал) показан для лечения парциальных и вторично генерализованных припадков и, возможно, первичных генерализованных припадков. В то же время он, по-видимому, неэффективен при абсансах.

При приеме внутрь мефобарбитал всывается не столь полно, как фенобарбитал, поэтому его доза должна быть на 50-300% выше, чем доза фенобарбитала. Следует также учитывать, что существуют две рацемические формы соединения, которые различаются по всасыванию, эффективности и метаболизму. Примерно 66% мефобарбитала связывается с белками сыворотки, при этом период полуэлиминации для связанных энантиомеров составляет приблизительно 48 часов. Мефобарбитал метаболизируется в печени, а его метаболиты выделяются с мочой. Большая часть препарата деметилируется в печени с образованием фенобарбитала, что позволяет измерять терапевтический уровень фенобарбитала после достижения равновесного состояния с мефобарбиталом. Хотя в результате метаболизма мефобарбитала образуются и другие соединения, возникающие под действием ароматического гидроксилирования, не известно, вносят ли они свой вклад в терапевтический эффект препарата. Терапевтическая концентрация мефобарбитала в крови колеблется от 0,5 до 2,0 мкг/мл, однако концентрация в крови фенобарбитала считается более надежным показателем, лучше коррелирующим с клиническим эффектом.

Показания и побочные эффекты у мефобарбитала те же, что и у фенобарбитала. Хотя некоторые врачи полагают, что мефобарбитал в некоторых случаях оказывает менее выраженное седативное действие, чем фенобарбитал, это не подтверждается в клинических испытаниях. Как и другие барбитураты, мефобарбитал может вызывать лекарственную зависимость.

У взрослых эффективная доза мефобарбитала составляет 400-600 мг/сут. Мефобарбитал выпускается в таблетках по 32, 50 и 100 мг. Детям до 5 лет мефобарбитал назначают в дозе 50-100 мг/сут, детям старше 5 лет - в дозе 100-300 мг/сут. Лечение обычно начинают с дозы, которая составляет четверть от обычной эффективной дозы. Затем при хорошей переносимости препарата дозу повышают каждую неделю до терапевтической. Поскольку длительность действия мефобарбитала колеблется от 10 до 16 часов, его обычно назначают 3 раза в день.

Другие барбитураты (например, пентобарбитал или секобарбитал) иногда используют в острых ситуациях. Барбитураты с более коротким, чем у фенобарбитала, действием не столь эффективны в качестве противоэпилептических средств и практически не применяются для длительной терапии.

Карбамазепин

Препарат выбора при парциальных и вторично генерализованных тонико-клонических припадках. Хотя он способен подавлять также первично генерализованные тонико-клонические припадки, карбамазепин не эффективен при абсансах, миоклонических и атонических припадках. Хотя карбамазепин был разработан в 1950-х годах как химический аналог трициклических антидепрессантов, с точки зрения химической структуры, он является иминостильбеном. Карбамазепин первоначально испытывался в качестве антидепрессанта, затем при болевых синдромах, связанных с депрессией, и, наконец, при невралгии тройничного нерва. Эффективность препарата при невралгии тройничного нерва послужила основанием для проверки его эффективности и при эпилепсии, которая также характеризовалась быстрыми неконтролируемыми разрядами нейронов.

Карбамазепин демонстрирует активность на модели максимального электрошока, но мало эффективен при пентилентетразоловых припадках. В то же время он более эффективен, чем фенитоин, в блокировании припадков, вызванных киндлинг-активацией миндалины у экспериментальных животных. Поскольку карбамазепин блокирует вспышки быстрых разрядов нейронов на гиппокампальных срезах, он, вероятно, блокирует натриевые каналы в нейронах, также как и фенитоин. Предполагают, что карбамазепин связывается с инактивированными натриевыми каналами, замедляя их переход в активное состояние. Карбамазепин влияет также на реакцию нейронов на возбуждающие аминокислоты, моноамины, ацетилхолин и аденозин. Блокада пресинаптических волокон, вызванная воздействием на натриевые каналы, может уменьшать высвобождение из них медиатора и нарушать транспорт кальция в нейроны.

Карбамазепин медленно и не полностью всасывается после приема внутрь. Концентрация в плазме достигает максимума в течение 4-8 часов после приема, но иногда этот период растягивается до 24 часов, что имеет особенно важное значение при передозировке карбамазепина. Примерно 80% карбамазепина связывается с белками плазмы, при этом концентрация вещества в мозге пропорциональна содержанию свободной фракции в крови. Карбамазепин метаболизируется с образованием нескольких соединений, наиболее важным изкоторых является 10,11-эпоксид, который, вероятно, вносит свой вклад в развитие терапевтического и токсического эффектов препарата. Одновременное назначение других средств способствует увеличению пропорции карбамазепина-карбамазепин, превращающегося в эпоксид, что может объяснить развитие токсического эффекта даже на фоне относительно низкого уровня карбамазепина в крови. При необходимости уровень в крови 10,11-эпоксида может быть измерен.

Терапевтический уровень карбамазепина в крови варьирует от 4 до 12 мкг/мл, хотя у некоторых больных требуется более высокий окскарбазепин уровень - от 8 до 12 мкг/мл. Обычно измеряют суммарное содержание в крови связанной и несвязанной фракций препарата, однако концентрацию несвязанного препарата можно исследовать отдельно. Содержание эпоксидного метаболита составляет 10-25% от уровня карбамазепина, но это соотношение может быть выше при одновременном приеме других средств.

Карбамазепин индуцирует микросомальные ферменты печени. В течение первых нескольких недель лечения может происходить аутоиндукция своего собственного метаболизма. Ферментная система CYP3A4 - основной путь метаболизма как для карбамазепина, так и для 10,11-эпоксида.

Взаимодействие лекарственных препаратов с карбамазепином имеет сложный характер. Некоторые средства способны изменять концентрацию 10,11-эпоксида, не влияя на уровень в крови самого карбамазепина. Карбамазепин способен вариабельно снижать концентрацию фенитоина. После добавления карбамазепина более значительная часть примидона превращается в фенобарбитал. Карбамазепин повышает также метаболический клиренс вальпроевой кислоты, снижая ее равновесную концентрацию. Кроме того, карбамазепин снижает уровень в крови бензодиазепинов и других препаратов, в том числе фенотиазинов, фентанила, тетрациклина, циклоспорина А, трициклических антидепрессантов, кумадина и оральных контрацептивов. Ускорение метаболизма оральных контрацептивов может приводить к неожиданной беременности у женщины, принимающей контрацептивный препарата, содержащий менее 50 мкг в пересчете на этинилэстрадиол.

На сывороточную концентрацию карбамазепина влияет целый ряд других препаратов, наиболее значимыми из которых являются эритромицин, пропоксифен, циметидин, изониазид, антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Экспериментальный противоэпилептический препарат стирипентол существенно тормозит клиренс карбамазепина и 10,11-эпоксида, вызывая повышение концентрации карбамазепина в крови. Аналогичный эффект отмечен при одновременном приеме с карбамазепином вальпроевой кислоты и ацетазоламида. Препараты, индуцирующие печеночные микросомальные ферменты (например, фенитоин, фенобарбитал, примидон и фелбамат), усиливают метаболизм карбамазепина, снижая его концентрацию в плазме на 10-30%.

Карбамазепин эффективен при парциальных и вторично генерализованных припадках и является одним из препаратов выбора при этих состояниях. В крупном клиническом исследовании, сравнивавшем эффективность различных противо-эпилептических средств, карбамазепин обеспечивал полное устранение припадков у значительно большей части больных, чем другие препараты. Хотя карбамазепин влияет и на первично генерализованные тонико-клонические припадки, при абсансах и миоклонических припадках он редко оказывает эффект. Относительно неэффективен он и при фебрильных припадках. В США карбамазепин официально разрешен к применению у детей старше 6 лет, однако применяется для лечения парциальных припадков и у детей более младшего возраста.

Терапевтической дозы карбамазепина следует достигать медленно из-за опасности побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и ЦНС. Начальная доза обычно составляет 100 мг 3 раза в день, затем ее увеличивают на 100-200 мг каждые 3-7 дней до достижения дозы 400 мг 3 раза в день (1200 мг/сут). Хотя иногда рекомендуют увеличивать дозу до 1600 мг/сут и даже выше, эти более высокие дозы обычно применяются лишь опытными врачами в резистентных случаях. Последовательное увеличение дозы карбамазепина может потребоваться в течение первых нескольких недель в связи с печеночной аутоиндукцией. Препарат может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами.

Карбамазепин особенно часто комбинируют с фенитоином (хотя это часто приводит к выраженной атаксии), валытроевой кислотой, габапентином, ламотриджином и иногда с фенобарбиталом.

Хотя сам по себе карбамазепин относительно редко вызывает побочные эффекты, при его приеме возможны те же идиосинкразические, дозозависимые и хронические побочные эффекты, что и при применении других противоэпилептических средств. Наиболее серьезным идиосинкразическим эффектом карбамазепина является реакция гиперчувствительности с возникновением кожных высыпаний, чаще в виде макулопапулярной сыпи. Реже наблюдаются мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз. Лимфоаденопатия, васкулитоподобный синдром, в том числе клиническая картина волчанки, нефрит изредка возникают при лечении карбамазепином. Гематологические побочные эффекты довольно серьезны и возникают у 5-10% больных. Они заключаются в снижении численности гранулоцитов и лейкоцитов (иногда до 2000-4000 в 1 мм³). Более того, может снижаться и число тромбоцитов. Подобные изменения в крови обычно имеют преходящий характер и регрессируют в первые недели лечения. Они реагируют на снижение дозы карбамазепина и зависят от скорости титрации дозы. Апластическая анемия возникает с частотой 1:50 000-200 000 и представляет собой очень редкий побочный эффект, который следует отличать от более распространенной преходящей лейкопении.

Острые побочные эффекты при применении карбамазепина преимущественно связаны с его неблагоприятным влиянием на желудочно-кишечный тракт и ЦНС. К ним относятся тошнота, диарея, атаксия, головокружение, двоение, сонливость, когнитивные нарушения. Все их можно свести к минимуму при медленном увеличении дозы. Двоение - весьма характерный, хотя и не уникальный побочный эффект карбамазепина. Кроме того, карбамазепин обладает выраженным холинолитическим действием, вызывая сухость во рту, снижение слезоотделения, тахикардию, задержку мочи, запоры. Пожилые больные особенно чувствительны к этим побочным эффектам.

Хотя при приеме карбамазепина часто выявляется увеличение уровня в крови печеночных ферментов, гепатотоксическое действие наблюдается редко. Подобный токсический эффект может принимать форму аллергического гранулематозного гепатита с холестазом или прямого токсического гепатита с некрозом печени без холестаза. Это осложнение обычно возникает в первый месяц лечения. Карбамазепин также усиливает секрецию антидиуретического гормона, что приводит к снижению концентрации натрия в крови.

Больным, принимающим карбамазепин, рекомендуется регулярное проведение клинического анализа крови. Из-за ранних сообщений о возможности лейкопении первоначальные рекомендации предполагали более частый контроль крови, в настоящее время его рекомендуют проводить реже - в зависимости от конкретной ситуации. Предполагаемая схема включает исследование перед назначением препарата через 1 и 3 месяца, в последующем - по необходимости. Исследование крови включает клинический анализ крови с определением численности тромбоцитов, определение концентрации натрия, уровня печеночных ферментов и общего содержания карбамазепина в крови.

Карбамазепин может вызывать субклиническую или, реже, клинически выраженную полиневропатию. У некоторых больных возникает хроническое нарушение функции щитовидной железы со снижением уровня соответствующих гормонов и, реже, клиническими признаками гипотиреоза. При длительном приеме карбамазепин повышает уровень свободного кортизола и снижает уровень лютеинизирующего гормона и свободных половых гормонов, что может объяснить развитие половой дисфункции при применении препарата. Карбамазепин делает оральные контрацептивы с низким содержанием гормонов неэффективными и изменяет метаболизм витамина D (хотя есть всего несколько сообщений о клинически выраженной остеомаляции, вызванной карбамазепином). Карбамазепин может нарушать проводимость сердца, как при остром, так и при хроническом введении. Нарушение сердечного ритма может быть представлено синусовой тахиакардией (проявление холинолитического действия), брадиаритмией или блокадой проводящей системы сердца. Нарушения сердечной деятельности чаще возникают у пожилых больных или лиц, страдающих заболеваниями сердца.

Степень нарушения когнитивных функций под действием карбамазепина до сих пор четко не определена. Общепризнано, что карбамазепин оказывает менее выраженное неблагоприятное влияние на когнитивные функции, чем барбитураты и бензодиазепины. Хотя более ранние исследования указывали, что карбамазепин в меньшей степени нарушает когнитивные функции, чем фенитоин, последующий анализ этих результатов показал, что эффект обоих препаратов на когнитивные функции сопоставим. При остром и хроническом введении карбамазепина могут также возникать энцефалопатия, делирий и параноидный психоз.

Карбамазепин - тератогенный препарат, иногда вызывающий так называемые малые аномалии развития, заключающиеся в пороках развития лица и пальцев. Они имеют тенденцию к регрессу в первые несколько лет жизни. Спинальная дизрафия возникает не более чем у 1 % детей, рожденных от матерей, которые принимали карбамазепин. Хотя назначение фолиевой кислоты (0,4-1,0 мг) может предотвращать тератогенное действие карбамазепина на формирование позвоночника плода, этот эффект не подтвержден в контролируемых клинических испытаниях.

Карбамазепин выпускается в США в виде жевательных таблеток по 100 мг, таблеток по 200 мг и суспензии, содержащей 100 мг в 5 мл. Сравнительно недавно стали применяться капсулы карбамазепина с замедленным высвобождением, которые можно принимать два раза в день. Они содержат 100, 200 и 400 мг. Другие лекарственные формы карбамазепина для приема внутрь следует назначать 3-4 раза в день. Лечение рекомендуют начинать с дозы 100 мг 3 раза, затем суточную дозу увеличивают на 100-200 мг каждые 3-7 дней при хорошей переносимости до достижения 1200 мг в три приема. Доза может быть повышена и до 1600 мг/сут и выше, но только в особых случаях и специалистами, имеющими опыт применения этого соединения. Хотя разработана клиническая форма карбамазепина для парентерального введения, в настоящее время она не применяется в клинической практике.

[5], [6], [7], [8],

Окскарбазепин

Структурно близок к карбамазепину. Содержащаяся в молекуле этого вещества кетогруппа предотвращает метболизацию карбамазепина с образованием 10,11 - эпоксида, что снижает риск побочных эффектов. Клинические испытания показали, что окскарбазепин - эффективное и относительно безопасное средство, которое может быть назначено больным, не переносящим карбамазепин. Хотя в целом побочные эффекты окскарбазепина аналогичны карбамазепину, они возникают реже. Исключение составляет гипонатриемия, которая при приеме окскарбазепина встречается чаще, чем при применении карбамазепина.

Недавнее предоперационное исследование у госпитализированных больных показало, что окскарбазепин удлиняет время до наступления четвертого припадка по сравнению с плацебо. Препарат разрешен к применению как в Европе, так и в США.

Вальпроевая кислота (вальпроат) - 2-пропилвалериановая кислота, аналог жирной кислоты с терминальной карбоксильной группой. Противоэпилептические свойства вальпроевой кислоты были открыты случайно. Первоначально вещество использовалось как растворитель для соединений с предполагаемым противоэпилептическим действием. Когда все испытанные препараты оказались эффективными, что было невозможно исследователи резонно предположили, что активным ингредиентом на самом деле был растворитель. Первые клинические испытания вальпроевой кислоты были проведены во Франции в 1964 году. Во Франции препарат поступил на фармакологический рынок в 1967 году, в США его стали применять с 1978 года. Специальная лекарственная форма в оболочке, растворимой в кишечнике, - это дивальпроекс натрия - применяется в практике с 1983 года, с 1990 года препарат выпускается для детей в виде капсул с микрогранулами. Сравнительно недавно появилась и форма для внутривенного введения.

Хотя на экспериментальных моделях и животных было продемонстрировано, что вальпроевая кислота - противоэпилептический препарат широкого спектра действия, это низкопотенциальное средство, эффективная доза которого составляет несколько сотен миллиграмм. Вальпроевая кислота тормозит припадки на модели максимального электрошока и пентилентетразоловых припадков у лабораторных животных, причем терапевтический индекс препарата в этом случае составляет 4-8, что эквивалентно фенитоину, карбамазепину и фенобарбиталу. Вальпроевая кислота несколько более эффективна при пентилентетразоловых припадках, чем на модели максимального электрошока, что позволяет предсказать ее эффективность при абсансной эпилепсии. Она также ингибирует химически индуцируемые припадки, а также припадки, проявляющиеся вследствие киндлинг-эффекта.

В высокой дозе вальпроевая кислота тормозит сукцинилсемиальдегиддегидрогеназу - фермент, вовлеченный в метаболизм ГАМК. Однако этот эффект требует более высокой концентрации вальпроата, чем та, что обычно создается в головном мозге. Вариабельный эффект обнаруживается также в отношении способности потенцировать опосредованные ГАМКА-рецепторами тормозные постсинаптические потенциалы. При этом эффект вальпроата во многом аналогичен эффекту фенитоина и карбамазепина. Все эти препараты тормозят быстрые повторные разряды деполяризованных нейронов, возможно, благодаря взаимодействию с натриевыми каналами нейронов. Взаимодействие с низкопороговым кальциевым током, ответственным за повторные разряды таламических пейсмейкеров, может лежать в основе эффективности препарата при абсансах. В настоящее время исследуются другие возможные эффекты препарата, в том числе его влияние на кальциевые каналы и способность блокировать передачу, опосредуемую возбуждающими аминокислотами.

Вальпроат натрия и дивальпроекс легко всасываются после приема внутрь, при этом концентрация в плазме достигает пика через 1-2 ч после приема. Хотя всасывание хорошо происходит и при приеме с пищей - в этом случае концентрация достигает пика с задержкой на 4-5 часов. Легкость всасывания делает возможным введение нагрузочной дозы вальпроевой кислоты через назогастральный зонд в критических состояниях. В этом случае доза составляет примерно 20 мг/кг. При ректальном введении вальпроевая кислота так же легко всасывается и вводится в той же дозе. После всасывания вальпроат натрия на 85-95% связывается с белками плазмы, но только несвязанная форма проникает в мозг. Период полуэлиминации из плазмы колеблется от 5 до 16 ч. При этом терапевтический уровень в сыворотке обычно лежит в диапазоне от 50 до 100 мкг/мл. Но при тяжелых припадках могут требоваться более высокие концентрации в крови - до 150 мкг/мл.

Вальпроевая кислота метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой в печени и последующей экскрецией с мочой. Исходное соединение конъюгируется также с карнитином, глицином и коэнзимом А. Частично вальпроевая кислота подвергается также окислению в митохондриях с образованием двух окислительных метаболитов - 2-пропил-2-пентеноивой кислоты и 2-пропил-4-пентеноивой кислоты, которые обладают противоэпилептической активностью. Полагают, что первая, известная также как 2-N-вальпроевая кислота, частично ответственна за терапевтический и токсический эффекты вальпроата. Хотя эффективность часто сохраняется в течение 1-2 недель после того, как исходное соединение исчезло из крови, неизвестно, объясняется ли это накоплением 2-N-вальпроевой кислотой, связыванием валытроевой кислоты или метаболитов тканями с некоторыми долгосрочными физиологическими изменениями.

Вальпроевая кислота отличается от большинства традиционных противоэпилептических препаратов способностью блокировать, а не индуцировать печеночные микросомальные ферменты, что повышает вероятность некоторых лекарственных взаимодействий. Так, при назначении вальпроевой кислоты увеличивается сывороточная концентрация фенобарбитала, несвязанного фенитоина, ламотриджина и иногда этосуксимида. Учитывая это при добавлении вальпроевой кислоты к фенобарбиталу дозу барбитурата следует снизить примерно на треть. В то же время в равновесном состоянии вальпроат снижает сывороточную концентрацию карбамазепина, общего фенитоина и повышает фракцию карбамазепина, метаболизируемого с образованием 10,11-эпоксида. Большинство других противоэпилептических средств повышает печеночный клиренс вальпроата, снижая его уровень в крови. Следовательно, добавление фенитоина, фенобарбитала, примидона, карбамазепина или фелбамата может сопровождаться снижением концентрации вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота - противоэпилептический препарат с широким спектром действия, показанный при абсансах, парциальных и вторично генерализованных припадках, а также некоторых миоклонических и атонических припадках. Это препарат выбора при лечении генерализованных припадков у больных с ювенильной миоклонической эпилепсией. Валытроевая кислота может применяться как в качестве ионотерапии, так и в сочетании другими противоэпилептическими средствами, чаще всего фенитоином или карбамазепином.

Лечение вальпроевой кислотой следует начинать постепенно, главным образом из-за возможности побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, которые бывают тяжелыми, если препарат сразу назначают в высокой дозе. Хотя обычно лечение рекомендуют начинать с дозы 15 мг/кг/сут в три приема, учитывая существующие лекарственные формы препарата, более удобно вначале назначать 125 мг 2 или 3 раза в день. В последующем дозу повышают на 125-250 мг каждые 3-7 дней, в зависимости от тяжести припадков и побочных эффектов. Эффективная доза у взрослых 250-500 мг внутрь 3 раза в день, или примерно 30 мг/кг/сут. Рекомендуемая максимальная доза составляет 60 мг/кг/сут. Терапевтическая концентрация в сыворотке составляет 50- 100 мкг/мл, хотя в тяжелых случаях ее иногда приходится повышать до 150 мкг/мл.

Вальпроат вызывает кожные высыпания у 1-5% больных. Высыпания иногда сопровождаются лихорадкой и лимфоаденопатией. Гепатотоксический эффект - более серьезное идиосинкразическое действие, обычно развивающееся в течение 3 месяцев после начала лечения. Хотя повышение уровня печеночных ферментов выявляется часто, гепатотоксичность наблюдается редко. Анализ летальных исходов, вызванных поражением печени, показал, что они возникают с частотой 1:50 000 в год. Хотя в целом этот показатель относительно низкий, у больных в возрасте до 3 лет, принимающих несколько препаратов, вероятность летального исхода вследствие тяжелого поражения печени достигает 1:600. &ю обстоятельство следует принимать во внимание при назначении вальпроевой кислоты в этой возрастной группе. Напротив, у взрослых, находящихся на монотерапии вальпроевой кислотой, гепатотоксического эффекта с летальным исходом не отмечено.

На фоне терапии вальпроевой кислотой отмечены также спорадические случаи геморрагического панкреатита и муковисцидоза. Острые идиосинкразические гематологические эффекты состоят, главным образом в тромбоцитопении и торможении агрегации тромбоцитов. Нейтропения и угнетение костного мозга - редкие побочные эффекты вальпроевой кислоты.

В начале лечения побочные эффекты связаны, прежде всего, с дисфункций желудочно-кишечного тракта и включают тошноту, рвоту, дискомфорт в эпигастрии, диарею. При применении таблеток в оболочке, растворяющейся в кишечнике, и приеме препарата с пищей эти побочные эффекты встречаются реже. Побочные эффекты со стороны ЦНС менее выражены, чем при приеме фенобарбитала, фенитоина или карбамазепина, хотя у некоторых больных отмечаются седативное действие, атаксия, двоение, головокружение или, реже, энцефалопатия или галлюцинации. Постуральный тремор при приеме вальпроевой кислоты более выражен, чем при лечении другими противоэпилептическими средствами.

При длительном приеме основной побочный эффект, ограничивающий дальнейшее применение препарата, - тенденция к увеличению массы тела, реже наблюдается ее снижение. Механизм повышения массы тела остается неясным. Некоторые специалисты полагают, что основную роль играют торможение бета-окисления жирных кислот и увеличение аппетита. При длительном применении вальпроата возможны периферические отеки и алопеция, некоторыми больными отмечаются также аменорея и нарушение сексуальной функции.

Вальпроевая кислота часто вызывает гипераммониемию, которая не обязательно отражает печеночную дисфункцию и может быть связана с блокадой азотного метаболизма. Карнитин, участвующий в транспортировке жирных кислот через митохондриальные мембраны, может восстанавливать азотный баланс, хотя нет доказательств, что назначение этого соединения эффективно в отсутствие его дефицита.

Вальпроевая кислота оказывает тератогенное действие. Сообщения о дефектах развития невральной трубки у детей, чьи матери во время беременности принимали вальпроевую кислоту, впервые появились в 1981 году. В целом дизрафический синдром возникает у 1-2% детей, чьи матери, принимали препарат во время первого триместра беременности. Полагают, что прием фолиевой кислоты снижает риск этого осложнения. У небольшого процента потомства возникают также другие малые аномалии развития лица и пальцев.

В США вальпроевая кислота выпускается в форме таблеток по 250 мг и сиропа, содержащего 250 мг натриевой соли вальпроата в 5 мл раствора. Производное вальпроевой кислоты дивальпроекс натрия выпускается в форме капсул с микрогранулами по 125 мг и таблеток с замедленным высвобождением по 125, 250, 500 мг. Недавно разработана и форма для парентерального введения (100 мг/мл в 5 мл флаконе). Парентерально препарат вводят путем инфузии со скоростью 20 мг/мин в дозе, эквивалентной той, что назначают внутрь.

Сукцинимиды

Этосуксимид, химически близкий к фенитоину, является препаратом выбора при абсансах (petit mal).

Этосуксимид блокирует пентилентетразоловые припадки, но не припадки, вызванные максимальным электрошоком или киндлинг-активацией миндалины. Он также относительно неэффективен при припадках, вызванных бикукуллином, N-метил-D-acпартатом, стрихнином или аллилглицином.

Спектр действия этосуксимида уже, чем у большинства других противоэпилегггических средств. Он эффективен, главным образом при этосуксимида абсансах и, в меньшей степени, при миоклонических и атонических припадках, но не оказывает действия при других типах припадков. Эта избирательность действия указывает на то, что препарат преимущественно влияет на таламокортикальную регуляторную систему, генерирующую ритмическую пик-волновую активность. Нейроны таламической системы имеют особый тип ионных каналов - низкопороговые кальциевые каналы Т-типа, которые вызывают разряд нейронов при изменении мембранного потенциала - в момент, когда гиперполяризация сменяется относительной деполяризацией. Этосуксимид частично блокирует эти низкопороговые кальциевые каналы и благодаря этому может тормозить пик-волновую активность, генерируемую таламокортикальной системой.

Хотя предлагались различные гипотезы, объясняющие положительное действия этосуксимида при абсансах, ни одну из них не удалось подтвердить. Так, предполагали, что эффект этосуксимида связан с его способностью тормозить синтез ГАМК в головном мозге, а также активность натрий-калиевых АТФ-зависимых каналов в мембране, но это действие наблюдаются только в очень высокой концентрации, которая обычно не достигается в головном мозге при приеме препарата. Влияние на ГАМК-ергическую, глутаматергическую и дофаминергическую передачу не достаточно для объяснения действия этосуксимида.

Этосуксимид - водорастворимое вещество, которое легко всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в крови достигается через 1-4 ч после приема. При применении сиропа препарат всасывается быстрее, чем при приеме капсул. Этосуксимид распределяется в пространстве, эквивалентном общему объему воды в организме, при этом менее 10% препарата связывается с сывороточными белками. Он легко пересекает гематоэнцефалический барьер, поэтому концентрация в ликворе примерно равна концентрации в сыворотке. У детей период полуэлиминации этосуксимида составляет 30-40 ч, у взрослых - 40-60 ч. Примерно 20% этосуксимида экскретируется в неизмененном виде с мочой, оставшаяся часть метаболизируется, главным образом путем окисления. Идентифицированы 4 метаболита, образуемые с участием печеночной CYP3A-ферментной системы. Все они фармакологически неактивны. Этосуксимид в значительно меньшей степени, чем иные противоэпилептические препараты, взаимодействует с другими лекарственными средствами, так как лишь в малой степени связывается с сывороточными белками. Вариабельное взаимодействие отмечено между этосуксимидом, с одной стороны, и фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином, вальпроевой кислотой с другой стороны, однако подобное взаимодействие наблюдается непостоянно и не обычно не имеет клинического значения. Во вкладыше к препарату отмечена возможность повышения сывороточной концентрации фенитоина при добавлении этосуксимида.

Этосуксимид показан при абсансах. Хотя формальных ограничений по возрасту в связи с этим показанием нет, подобные припадки обычно возникают у детей, которым чаще всего и назанчают этосуксимид. Ранее этосуксимид применялся также при сочетании абсансов и тонико-клонических припадков, обычно совместно с фенитоином. В настоящее время в этом случае, как правило, прибегают к мотонотерапии вальпроевой кислотой. Ввиду возможности гепатотоксического эффекта у детей при применении вальпроевой кислоты, ее относительно высокой стоимости этосуксимид остается препаратом выбора при эпилепсии, проявляющейся только абсансами. Вальпроевая кислота - препарат выбора при сочетании абсансов с другими типами припадков или при атипичных абсансах.

У больных 3-6 лет начальная доза этосуксимида - 250 мг один раз в день (в виде капсул или сиропа). Каждые 3-7 дней дозу повышают на 250-500 мг, обычно до 20 мг/кг/сут. Терапевтическая концентрация в крови обычно составляет от 40 до 100 мкг/мл, но в резистентных случаях ее приходится повышать до 150 мкг/мл. Этот показатель близок к терапевтической концентрации вальпроевой кислоты. Благодаря длительному периоду полуэлиминации этосуксимид можно принимать один раз в день. Тем не менее, при появлении побочных эффектов (тошнота, рвота) целесообразно перейти с на 2-4-кратный прием. Дробное введение полезно в начале лечения, позволяя свести к минимуму побочные эффекты. Самый частый дозозависимый эффект этосуксимида - дискомфорт в животе. Кроме того, препарат может вызывать анорексию, снижение веса, сонливость, головокружение, раздражительность, атаксию, утомляемость, икоту. У небольшой части детей возникают психиатрические побочные эффекты в виде изменения поведения, агрессии, реже галлюцинаций, бреда или тяжелой депрессии. Влияние этосуксимида на когнитивные функции оценивалось лишь в нескольких исследованиях. Оно, по-видимому, менее значительно, чем у барбитуратов.

Идиосинкразические побочные эффекты, связанные с применением этосуксимида, включают кожные высыпания, мультиформную эритему, синдром Стивенса - Джонсона. Изредка этосуксимид, как и другие противоэпилептические препараты, вызывает волчаночноподобный синдром. Среди наиболее серьезных, но редких побочных эффектов этосуксимида, следует отменить угнетение кроветворения, в том числе апластическую анемию и тромбоцитопению. Ввиду этой возможности при лечении препаратос рекомендуется периодическое проведение клинического анализа крови. Снижение численности гранулоцитов скорее представляет собой дозозависимую транзиторную реакцию, а не начальные проявления апластичиеской анемии, тем не менее при этом побочном эффекте необходим регулярный контроль.

Побочные эффекты при длительном применении этосуксимида наблюдаются реже, чем при применении других противоэпилептических средств. Имеются отдельные описания случаев развития тиреоидита, иммунного поражения почек, снижения сывороточного уровня кортикостероидов, экстрапирамидных нарушений. Описаны случаи, когда этосуксимид способствовал учащению припадков. Этот эффект может возникнуть у больных с атипичными абсансами и привести к возникновению отсутствовавших ранее генерализованных тонико-клонических припадков, но чаще усугубление состояния отмечается у больных с миоклоническими и парциальными припадками.

Этосуксимид способен вызвать тератогенный эффект, чему способствуют отсутствие связывания с сывороточными белками и гидрофильность, облегчающие проникновение препарата через плаценту и в грудное молоко. Хотя нет четких доказательств способности этосуксимида (в отдельности от других противоэпилептических препаратов) индуцировать тератогенез, при беременности этот препарат следует применять только в том случае, когда его терапевтический эффект явно перевешивает риск возможных осложнений.

Этосуксимид следует отменять постепенно, чтобы избежать усиления абсансов или возникновения статуса абсансов.

В США этосуксимид выпускается в виде капсул по 250 мг и сиропа, содержащего 250 мг в 5 мл. Первоначальная доза у детей от 3 до 6 лет - 250 мг в день, у лиц старше 6 лет - 500 мг. Суточную дозу повышают на 250 мг каждые 3-7 дней до достижения терапевтического или токсического эффекта, максимально до 1,5 г/сут. Хотя лечение обычно начинают с 2-3-кратного введения препарата, в последующем при хорошей его переносимости больного можно перевести на однократный прием препарата. Оптимальная доза обычно составляет 20 мг/кг/сут.

Другие сукцинимиды

Кроме этосуксимида, в клинической практике применяют два других сукцинимида - метсуксимид и фенсуксимид. Этосуксимид - несколько активнее других сукцинимидов на модели пентилентетразоловых припадков у экспериментальных животных и, соответственно, более эффективен при абсансах у человека. Напротив, метсуксимид - наиболее эффективен из сукцинимидов при припадках, провоцируемых максимальным электрошоком. Это позволяет рекомендовать его в качестве препарата второго ряда при лечении парциальных припадков.

Метсуксимид хорошо всасывается после приема внутрь, при этом концентрация в крови становится максимальной спустя 1-4 ч после приема. Препарат быстро метаболизируется в печени и экскретируется с мочой. Активный метаболит - N-десметилметсуксимид - имеет период полуэлиминации от 40 до 80 ч. Несколько других метаболитов также могут оказывать клинический эффект. По механизму действия метсуксимид, вероятно, аналогичен этосуксимиду.

Метсуксимид показан при абсансах и применяется как препарат второго или третьего ряда при этом состоянии. Метсуксимид используют также при лечении резистентных к терапии сложных парциальных припадков. Лечение обычно начинают с дозы 300 мг/сут, в последующем ее повышают на 150-300 мг/сут каждые 1-2 недели до достижения терапевтического или токсического эффекта, максимально до 1200 мг/сут. Сывороточная концентрация метсуксимида обычно столь мала, что не поддается измерению; терапевтическая концентрация N-десметилметсуксимида колеблется от 10 до 50 мкг/мл. Метсуксимид повышает сывороточную концентрацию фенитоина и фенобарбитала, а также усиливает превращении карбамазепина в 10,11-эпоксид.

Побочные эффекты при приеме метсуксимида наблюдаются относительно часто и включают сонливость, головокружение, атаксию, желудочно-кишечные расстройства, уменьшение численности клеток крови, кожные высыпания (включая синдром Стивенса-Джонсона). Возможны и другие побочные эффекты из числа тех, что вызываются и этосуксимидом.

Фенсуксимид показан при абсансах, но может иногда использовать как препарат второго или третьего ряда при других типах припадков. Препарат выпускается в капсулах по 500 мг. Начальная доза обычно составляет 500 мг/сут, в последующем ее повышают каждые 3-7 дней до получения эффекта, максимально у взрослых до 1 г 3 раза в сутки. Побочные эффекты - те же, что и при приеме этосуксимида и метсуксимида.

Фелбамат

Фелбамат - 2-фенил-1,3-пропандиол-дикарбамат - был первым противоэпилептическим препаратом, введенным в широкую практику после вальпроевой кислоты. В настоящее время перед назначением препарата необходимо предупредить больного о возможных побочных эффектах и получить у него информированное согласие. В последние годы популярность препарата несколько повысилась.

Фелбамат разрабатывался как аналог мепробамата - транквилизатора, широко применявшегося до появления бензодиазепинов. Фелбамат активен против припадков, вызванных максимальным электрошоком у мышей и крыс, а также при пентилентетразоловых судорогах, хотя в последнем случае он менее эффективен. Фелбамат также блокирует припадки, вызванные другими конвульсантами, тормозит киндлинг-активацию миндалины, уменьшает фокальные моторные припадки у мышей, вызванные воздействием щдроксида алюминия на церебральную кору. В токсикологических исследованиях на животных была отмечена безопасность фелбамата, что привело к ложной уверенности в хорошей переносимости препарата.

Фелбамат взаимодействует с натриевыми каналами нейронов и рецепторами возбуждающих аминокислот. Влияние фелбамата на натриевые каналы аналогично действию карбамазепина и фенитоина. Фелбамат тормозит длительные разряды нейронов, вероятно, в силу того, что удлиняет период, в течение которого канал находится в неактивном состоянии. Фелбамат также блокирует участок связывания глицина, который регулирует активность глутаматных рецепторов NMDA-типа в головном мозге. Кроме того, фелбамат непосредственно блокирует квизквалатные глутаматные рецепторы. Благодаря этим эффектам фелбамат может оказывать нейропротекторное и противоэпилептическое действие.

Фелбамат хорошо всасывается после приема внутрь, несмотря на ограниченную растворимость в воде. Благодаря своей липофильности он легко пересекает гематоэнцефалический барьер, и его уровень в ликворе примерно соответствует концентрации в сыворотке. Примерно 25% принятой дозы связывается с сывороточными белками; период полуэлиминации варьирует от 1 до 22 часов. Хотя препарат, по-видимому, не индуцирует ферменты, ответственные за его собственный метаболизм, на фоне приема других средств, индуцирующих микросомальные ферменты, период полуэлиминации фелбамата может снижаться с 20 до 14 часов. Примерный объем распределения фелбамата составляет 0,8 л/кг. Хотя четкого соответствия между концентрацией препарата и терапевтическим эффектом выявить не удалось, клинические испытания юказывают, что терапевтическая концентрация может лежать в диапазоне от 40 до 100 мкг/мл.

Фелбамат подвергается метаболизму первого порядка с помощью печеночной микросомальной ферментной системы. Он индуцирует печеночные микросомальные ферменты и может усиливать метаболизм других препаратов, которые служат субстратами для этих же ферментов. К числу метаболитов фелбамата относятся монокарбамат и конъюгированный фелбамат, а также несколько других соединений, образующихся в меньшем количестве. Примерно 50% абсорбированной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой.

Взаимодействие фелбамата с другими лекарственными препаратами может иметь важное клиническое значение. В целом он повышает сывороточную концентрацию других противоэпилептических средств, особенно фенитоина, вальпроевой кислоты и барбитуратов, на 20-50%. При комбинации с карбамазепином коцентрация самого карбамазепина снижается, однако уровень 10,11-эпоксида обычно увеличивается. Некоторые из этих взаимодействий возникают на уровне фермента эпоксидгидролазы, который вовлечен в метаболизм карбамазепина, 10,11-эпоксида и фенитоина. С другой стороны, фенитоин и карбамазепин усиливают метаболизм фелбамата, что приводит к снижению его сывороточного уровня на 15-30%. Фелбамат влияет и на сывороточную концентрацию некоторых других препаратов, особенно если они конкурируют за те же самые микросомальные ферменты. Особо следует отметить факт, что фелбамат замедляет метаболизм кумадина и может усилить его эффект.

Эффективность фелбамата оценивалась, главным образом, при парциальных припадках с вторичной генерализацией или без нее. Это был первый противоэпилептический препарат, применявшийся для проведения предоперационной пробы - он назначался больному в конце предоперационного мониторинга. Препарат вызывал положительный эффект у 40-45% больных с парциальными припадками. Эффективность фелбамата при парциальных припадках в сравнении с вальпроевой кислотой была продемонстрирована в исследовании, проводившемся у амбулаторных больных. В другом исследовании была показана его эффективность и при синдроме Леннокса-Гасто у больных с полиморфными (тоническими, атоническими и другими) припадками, резистентными к ранее применявшимся противоэпилептическим средствам. В небольших клинических испытаниях было также показано, что фелбамат может быть также полезен при абсансах и ювенильной миоклонической эпилепсии, что позволяет его считать противоэпилептическим препаратом широкого спектра действия.

Фелбамат выпускается в таблетках по 400 и 600 мг. Ввиду опасности серьезного токсического эффекта препарат следует назначать только после того, как другие терапевтические возможности оказались неэффективными. В зависимости от экстренности ситуации лечение начинают с дозы 300 или 600 мг 2 раза в день. В последующем дозу увеличивают на 300-600 мг каждые 1-2 недели, чаще всего до 1200 мг 3 раза в день. У некоторых больных для достижения эффекта требуются более низкие дозы, тогда как у других необходимо увеличение дозы до 4800 мг/сут или порога индивидуальной переносимости. У детей начальная доза составляет 15 мг/кг/сут, в последующем ее еженедельно увеличивают на 30-45 мг/кг/сут, максимально до 3000 мг/сут. Прием препарата вместе с пищей может уменьшить вероятность побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. У больных, принимающих фелбамат, необходимо регулярное проведение клинического анализа крови и печеночных проб.

В токсикологических исследованиях на крысах летальную дозу фелбамата определить не удалось, поскольку даже большая доза препарата не вызывала сколько-нибудь опасных осложнений. Тем не менее после введения в практику оказалось, что препарат способен вызывать у больных весьма серьезные побочные эффекты. Дозозависимые побочные явления включают дисфункцию желудочно-кишечного тракта, снижение массы тела, головную боль, инсомнию, изменения поведения у детей. Фелбамат в меньшей степени оказывает неблагоприятное влияние на когнитивные функции и общий уровень активности, чем другие противоэпилептические препараты. На самом деле он может даже улучшать обучаемость и память. В то время как для некоторых больных снижение веса может быть желательным эффектом, для других этот эффект неблагоприятен. При появлении инсомнии последний прием препарата часто приходится передвигать на дневное время. Ввиду возможности тошноты препарат приходится принимать вместе с пищей или сукральфатом. При головной боли применяют обычные анальгетики. Вероятность побочных эффектов при приеме фелбамата значительно выше при его комбинации с другими средствами, что определяется возможностью лекарственного взаимодействия.

Примерно 1500 больных были вовлечены в клинические испытания фелбамата до его выпуска на рынок, в том числе 366 человек принимали препарат в двух исследованиях, оценивавших эффективность монотерапии. В среднем в этих исследованиях больные принимали препарат примерно 1 год. 12% больных вышли из клинических испытаний из-за побочных эффектов. Более того, не было отмечено существенных отклонений в клинических анализах крови или показателях печеночных проб, за исключением немногочисленных случаев транзиторной лейкопении, тромбоцитопении или анемии. В клинических испытаниях не было отмечено ни одного случая апластической анемии. Однако на сегодняшний день зарегистрирован 31 случай апластической анемии, связанной с приемом фелбамата. Все они относятся к 1994 году. За период 1995-1997 годов производитель не проинформировал ни об одном дополнительном случае. В среднем апластическая анемия была диагностирована через 6 месяцев после начала приема фелбамата (разброс составил от 2,5 до 12 месяцев). Большинство больных, у которых развилось это осложнение, имело предшествующие иммунологические нарушения, другие имели серьезные заболевания или предшествовавшие эпизоды гематологических осложнений при приеме других противоэпилептических средств. Тем не менее, специфического прогностического фактора, предопределяющего развитие апластической анемии, найдено не было. Из 31 больного с апластической анемией 8 погибли от этого осложнения.

У 14 больных на фоне лечения фелбаматом через 0,5-10 месяцев развился тяжелый гепатотоксический эффект. Хотя большинство из этих больных одновременно принимали несколько препаратов, несколько принимали только фелбамат.

Риск апластической анемии и повреждения печени существенно ограничил применение фелбамата и почти привел к отзыву препарата с рынка. Однако многие больные и группы их поддержки считали, что он в ряде случаев был единственным эффективным и переносимым средством, и настаивали, чтобы фелбамат оставался доступным. Тем не менее, с учетом риска, пациентам перед назначением фелбамата предлагается подписать информированное согласие. Производитель рекомендует на фоне приема фелбамата регулярно проводить клинический анализ крови и печеночные пробы каждые 1-2 недели, хотя для большинства больных это неудобно. Предполагают, что риск осложнений снижается после года лечения, и, следовательно, необходимость в лабораторном контроле в последующем уменьшается. Более того, нет доказательств, что лабораторный контроль уменьшит вероятность развития апластической анемии или гепатотоксического эффекта. Тем не менее клиницист и больной должны разработать график лабораторного контроля, который бы устраивал их обоих. Больных и их родственников следует также предупредить о необходимости своевременно сообшить при появлении необычных инфекционных проявлений, кровотечений, кровоподтеков, бледности или желтухи.

Фелбамат выпускают в форме таблеток по 400 и 600 мг и суспензии для приема внутрь, содержащей 600 мг в 5 мл.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Габапентин

Габапентин - 1-аминометилциклогексанацетат - в США был введен в практику в 1993 году. Препарат является аналогом ГАМК, а его циклогексановая кольцевая структура призвана облегчить проникновение в головной мозг. Габапентин применяется в качестве вспомогательного средства при парциальных и вторично генерализованных припадках, а также при целом ряде состояний неэпилептической природы, включая болевые синдромы, биполярное расстройство, синдром беспокойных ног.

Хотя габапентин разрабатывался как аналог ГАМК, он имеет низкое сродство к ГАМК-рецепторам и ферментам, ответственным за синтез и деградацию этого нейромедиатора. Он также оказывает минимальное влияние на тормозные постсинаптические потенциалы, опосредуемые ГАМК. Предполагают, что действие габапентина связано с повышением внутриклеточной концентрации ГАМК, обусловленным влиянием на аминокислотную транспортную систему. Эта система, которая переносит крупные нейтральные аминокислоты, такие как L-фенилаланин и лейцин, обнаружена в мембранах нейронов и глиальных клеток. Механизм взаимодействия габапентина с переносчиком в тонком кишечнике и головном мозге продолжает изучаться. Участки связывания радиоактивного габапентина в головном мозге отличны от тех, с которыми взаимодействуют известные нейромедиаторы и нейромодуляторы. Наиболее высокое связывание габапентина отмечается в поверхностных слоях неокортекса, дендритных регионах гипокампа и молекулярном слое мозжечка. На экспериментальных моделях отмечено, что максимальное противосудорожное действие развивается через несколько часов после внутривенного введения. Это время может требоваться для превращения габапентина в другое вещество или для достижения эффективной концентрации препарата в критически важном секторе клетки. Хотя габапентин оказывает некоторый эффект на натриевые каналы нейронов, высвобождение моноаминов и кальциевые ионные каналы в головном мозге, маловероятно, чтобы его терапевтический эффект был связан с этими механизмами. Предполагают, что габапентин способен взаимодействовать с аминокислотами цикла Кребса, влияя на количество глутамата, высвобождаемого нейронами. Считается также, что габапентин в некоторых ситуациях может оказывать и нейропротекторное действие.

На экспериментальных моделях габапентин столь же активно блокирует припадки, вызванные максимальным электрошоком, как и фенитоин. В то же время он оказывает лишь умеренный эффект при пентилентетразоловых судорогах и неэффективен на моделях абсансов у крыс и миоклонических припадков у фотосенситивных бабуинов. Габапентин повышает эпилептический порог и снижает смертность при введении грызунам N-метил, D-аспартата. Кроме того, он ослабляет эпилептические припадки, вызванные киндлинг-активацией лимбических структур у грызунов. Эти данные свидетельствуют, что габапентин должен быть наиболее эффективен при парциальных и вторично генерализованных припадках.

Хотя всасывание габапентина увеличивается с повышением дозы, доля всасывающегося препарата снижается. Предполагают, что эта нелинейная закономерность обусловлена насыщением переносчика L-ароматических аминокислот в желудочно-кишечном тракте, обеспечивающего всасывание препарата. Так, увеличение дозы свыше 4800 мг/сут приводит лишь к небольшому увеличению концентрации препарата в сыворотке. Габапентин практически не связывается с сывороточными белками и экскретируется в неизмененном виде с мочой и калом. Поскольку габапентин не подвергается метаболизму, он не вызывает торможения или индукции печеночных микросомальных ферментов. Эти особенности предопределяют низкий потенциал в отношении лекарственного взаимодействия, что подтверждается как фармакокинетическими исследованиями, так и клиническим опытом. Другие противоэпилептические препараты не оказывают существенного влияния на уровень габапентина в крови, и наоборот. Хотя одновременное назначение антацидов уменьшает всасывание габапентина примерно на 20%, а при назначении циметидина сывороточный уровень габапенина повышается на 10%, эти взаимодействия обычно не имеют клинической значимости. Габапентин не изменяет метаболизм эстрогенов и не ослабляет, таким образом, их контрацептивный эффект.

Период полуэлиминации габапентина варьирует от 5 до 8 часов, поэтому препарат необходимо принимать 3-4 раза в день. Уровень габапентина в крови четко не коррелирует с клинической эффективностью, хотя полагают, что терапевтическая концентрация лежит в диапазоне от 2 до 4 мкг/мл. В некоторых случаях концентрацию препарата в крови приходится увеличивать до 10 мкг/мл или порога индивидуальной переносимости.

Проведено по меньшей мере пять контролируемых исследований эффективности габапентина в дозах от 600 до 1800 мг и несколько долгосрочных исследований безопасности препарата. Примерно у 20-30% больных с припадками, резистентными к ранее назначенным препаратам, добавление габапентина дает хороший эффект, то есть приводит к снижению частоты припадков на 50% и более, по сравнению с исходным уровнем. Как показывает клинический опыт, при назначении препарата в дозе 2400-4800 мг/сут процент лиц с хорошей реакцией на препарат увеличивается при сохранении благоприятного терапевтического соотношения, однако эти данные следует подтвердить контролируемыми испытаниями. В небольших клинических испытаниях не удалось продемонстрировать эффективность габапентина при абсансах, миоклонических и атонических припадках. Хотя препарат официально не разрешен в США к применению в качестве монотерапии, завершены два исследования эффективности монотерапии габапентином. В одном из них у госпитализированных больных проводилась быстрая титрация дозы до 3600 мг/сут с применением методики предоперационного мониторирования. Монотерапия габапентином оказалась более эффективной, по сравнению с плацебо, при парциальных и вторично генерализованных припадках. Однако при исследовании амбулаторных больных эффективность препарата показать не удалось. Предполагают, что это можно объяснить просчетами в протоколе исследования, поскольку у значительной части больных было отмечено усиление припадков на фоне отмены карбамазепина, что повлияло на показатели эффективности габапентина.

Габапентин выпускается в таблетках по 100,300 и 400 мг. Жидкая форма для приема внутрь или парентерального применения не разработана. Производитель рекомендует в первый день лечения принять 300 мг один раз в день, на второй день - ту же дозу, но два раза в день; начиная с третьего дня препарат принимают три раза в день. Однако и более быстрое титрование дозы, например, если лечение начинают с дозы 300 мг 3 раза в день, обычно хорошо переносится. При хорошей переносимости суточную дозу можно увеличивать на 300 мг каждые 3-7 дней до достижения эффекта - как правило, до 1800 мг/сут. Тем не менее, клинический опыт показывает, что у некоторых больных эффективны более высокие дозы - 3600 мг/сут и более. Хотя контроль сывороточной концентрации препарата не помогает в подборе эффективной дозы, ее иногда определяют для оценки комплаентности больного или по другим показаниям. Диапазон терапевтических концентраций составляет от 2 до 10 мкг/мл. Добавление габапентина, как правило, не требует коррекции дозы других противоэпилептических средств, хотя они должны быть индивидуализированы. При добавлении габапентина к другим средствам иногда наблюдаются фармакодинамические взаимодействия (например, усиление головокружения при добавлении габапентина к карбамазепину или нарастание сонливости при сочетании габапентина с большинством других противоэпилептических средств), даже если концентрация препаратов в крови не меняется. При приеме габапентина обычно нет необходимости в частом контроле за клиническим анализом крови, тем не менее, некоторые врачи считают целесообразным время от времени проводить клинические анализы крови и исследовать уровень печеночных ферментов.

Токсикологические исследованиях на животных показали, что габапентин хорошо переносится крысами при остром введении в дозе до 8 г/кг, а у обезьян - в дозе до 1,25 г/кг. У мышей мужского пола линии Вистар, которым вводили габапентин, отмечен рост опухолей из ацинарных клеток поджелудочной железы, которые расцениваются как гиперплазия или доброкачественное новообразование. Однако эти опухоли не влияют на смертность и, по-видимому, являются видоспецифическим осложнением. Нет данных, что у людей прием габапентина повышает риск развития рака поджелудочной железы.

Дозозависимые побочные эффекты включают сонливость, атаксию, головокружение, утомляемость. В некоторых случаях отмечаются желудочно-кишечные расстройства. В двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях больные, принимавшие габапентин, выходили из исследования не намного чаще (< 5%), чем лица, принимавшие плацебо, что указывает на прекрасную переносимость препарата.

На сегодняшний день опыт применения габапентина насчитывает примерно 450 000 пациенто-лет. Хотя имеются отдельные сообщения об идиосинкразических побочных эффектах, в том числе кожных высыпаниях и снижении численности клеток крови, серьезные аллергические реакции наблюдаются крайне редко. Степень безопасности этого препарата при беременности неизвестна. В целом по переносимости и безопасности габапентин существенно превосходит другие противоэпилептические средства.

Ламотриджин

Ламотриджин - 3,5-диамино-6-2,3-дихлофенил-1,2,4-триазин - еще один недавно появившийся противоэпилептический препарат. Первоначально он разрабатывался как ингибитор синтеза фолиевой кислоты, поскольку считалось, что именно с этим эффектом связано противоэпилептическое действие фенитоина и фенобарбитала. Но в настоящее время стало очевидно, что влияние на обмен фолиевой кислоты не является основным механизмом действия ламотриджина.

Ламотриджин блокирует припадки, индуцируемые максимальным электрошоком, киндлинг-активапией, а также фоточувствительные припадки у лабораторных животных. Кроме того, он оказывает действие, хотя и относительно слабое, на пентилентетразоловые припадки.

Ламотриджин блокирует длительный высокочастотный разряд нейронов таким же способом, как фенитоин и карбамазепин. Полагают, что этот эффект объясняется действием на потенциал-зависимые натриевые каналы нейронов и удлинением рефрактерного периода клетки. Ламотриджин ингибирует также высвобождение глутамата, что указывает на возможный нейропротекторный эффект ламотриджина. По-видимому, он не влияет на хлорные каналы, а также на ГАМКергические, дофаминергические, норадренергические, мускариновые и аденозиновые системы в головном мозге.

Ламотриджин хорошо всасывается при приеме внутрь (как при приеме с пищей, так и без нее). Его биодоступность близка к 100%. Концентрация в сыворотке достигает пика через 2-3 ч после приема препарата. Ламотриджин на 55% связывается с сывороточными белками. Объем его распределения составляет 0,9-1,3 л/кг. Ламотриджин метаболизируется в печени, главным образом путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Его основной метаболит - 2-N-конъюгат глюкуроновой кислоты - экскретируется с мочой. Элиминация ламотриджина имеет линейный характер по отношению к дозе, что соответствует кинетике первого порядка.

Хотя ламотриджин оказывает только минимальный эффект на уровень других противоэпилептических средств в сыворотке, средства, усиливающие или тормозящие активность печеночных ферментов, могут существенно влиять на метаболизм препарата. Так, при монотерапии период полуэлиминации ламотриджина составляет 24 ч, но при одновременном приеме с препаратами, индуцирующими печеночные ферменты (например, фенитоином, карбамазепином и фенобарбиталом), период полуэлиминации снижается до 12 часов. Напротив, вальпроевая кислота - ингибитор печеночной микросомальной ферментной системы - удлиняет период полуэлиминации ламотриджина до 60 часов. Таким образом, кратность приема ламотриджина в течение суток зависит от тех препаратов, с которыми его комбинируют. Хотя ламотриджин индуцирует свой собственный метаболизм, остается неясным, имеет ли это клиническое значение.

В США ламотриджин был введен в клиническую практику в 1994 г., но в других странах он применялся и ранее. Клинические испытания в США подтвердили эффективность ламотриджина в качестве вспомогательного средства при парциальных и вторично генерализованных припадках. В трех крупных исследованиях отмечено более чем 50% снижение частоты припадков по сравнению с исходным уровнем у 20-30% больных. В среднем на фоне приема препарата в дозе 300-500 мг/сут частота припадков снижалась на 25-35%. В нескольких недавних клинических испытаниях показано, что ламотриджин может применяться и в качестве монотерапии. Небольшие клинические исследования и клинический опыт свидетельствуют о том, что он может быть эффективным не только при парциальных и вторично генерализованных припадках, но при абсансах, миоклонических, атонических и полиморфных припадках. Клиническое исследование показало также, что ламотриджин эффективен при синдроме Леннокса-Гасто. Хотя препарат в основном применяется при парциальных и вторично генерализованных припадках, некоторые клиницисты считают его полезной альтернативой при резистентных к обычной терапии первично генерализованных припадках. Имеются отдельные сообщения о применении препарата при неэпилептических расстройствах, в том числе при хронических болевых синдромах, биполярном расстройстве, расстройствах движения, нейродегенеративных заболеваниях. Однако формально эффективность и безопасность ламотриджина при этих состояниях не доказана.

Ламотриджин выпускается в таблетках по 25, 100, 150 и 200 мг. При монотерапии эффективная доза обычно составляет 300-500 мг/сут. При сочетании с вальпроевой кислотой, которая может удваивать концентрацию препарата в сыворотке, при выборе дозы следует придерживаться нижней границы указанного диапазона Тем не менее, до сих пор четко не определена верхняя граница диапазона доз. В некоторых случаях его назначают в дозе 1 г/сут и даже выше. Хотя уровень препарата в сыворотке плохо коррелирует с терапевтическим или токсическим эффектом, опыт показывает, что ее следует поддерживать в диапазоне от 2 до 10 мкг/мл (по другим данным - от 2 до 20 мкг/мл).

Лечение ламотриджином следует начинать постепенно, чтобы избежать кожных высыпаний. Производитель рекомендует у пациентов старше 16 лет начинать лечение с дозы 50 мг ежедневно, через 2 недели дозу увеличивают до 100 мг/сут. Эту дозу также сохраняют 2 недели, после чего увеличивают на 100 мг каждые 1-2 недели до необходимого уровня. При слишком быстром титровании могут возникать кожные высыпания. При более медленном титровании лечение начинают с дозы 25 мг, которую принимают в течение 1 недели, а затем дозу увеличивают на 25 мг каждую неделю до достижения 100-200 мг/сут. После этого переходят на таблетки по 100 мг и далее увеличивают дозу на 100 мг/сут каждые 2 недели до достижения желаемого клинического эффекта. Если больной принимает одновременно вальпроевую кислоту, то лечение ламотриджином начинают с дозы 25 мг через день, через 2 недели переходят на ежедневный прием 25 мг, а еще через 2 недели приступают к дальнейшему наращиванию дозы на 25-50 мг каждые 1-2 недели до достижения клинического эффекта. На период титрования дозы ламотриджина прием других противоэпилептических средств обычно продолжают в той же дозе, и лишь после того, как доза ламотриджина достигнет нижней границы диапазона эффективных доз (200-300 мг/сут), приступают к коррекции дозы или отмене другого средства. При монотерапии и в комбинации с вальпроевой кислотой ламотриджин может назначаться один раз в день. При комбинации с фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином, фелбаматом и другими препаратами, индуцирующими печеночные микросомальные ферменты, ламотриджин назначают дважды в день.

Основная побочная реакция при приеме ламотриджина - кожные высыпания, которые могут принимать форму простой кореподобной или макулопапулярной сыпи либо более распространенного и тяжелого поражения по типу мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза. В контролируемых клинических испытаниях частота кожных осложнений у взрослых составила 10% (в группе, принимавшей плацебо, - 5%). Следует заметить, что этот показатель соответствует величине, полученной в некоторых клинических испытаниях карбамазепина и фенитоина. Недавно было сделано предупреждение о возможности серьезных кожных осложнений у детей, поскольку они могут быть более чувствительными к действию ламотриджина. Это может выражаться в развитии синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза. В нескольких небольших клинических испытаниях частота серьезных кожных осложнений достигала 1 случая на 40 детей, а в целом по группе - 1 на 200. Следовательно, перед назначением препарата улиц младше 16 лет больных и их родственников следует предупредить о возможности кожных высыпаний, получив у них информированное согласие на использование препарата. Риск высыпаний увеличивается при приеме ламотриджина в комбинации с вальпроевой кислотой. У взрослых вероятность развития высыпаний зависит от скорости наращивания дозы, иногда они исчезают при снижении дозы и последующем более медленном титровании дозы.

Основные дозозависимые токсические эффекты ламотриджина связаны с дисфункцией ЦНС и включают атаксию, нарушение аккомодации, головокружение, спутанность сознания и утомляемость. Иногда отмечаются также тошнота и рвота. В исследованиях, оценивавших эффективность добавления ламотриджина к ранее принимаемым противоэпилептическим средствам, у 10% лиц препарат пришлось отменить (при присоединении плацебо этот показатель составил 8%). При исследовании монотерапии в Европе отмечена хорошая переносимость препарата, единственным относительно частым существенным побочным эффектом были кожные высыпания. Гематологические и гепатотоксические осложнения при приеме ламотриджина наблюдаются редко. К другим побочным эффектам, обычно встречающимся редко, относятся делирий, бред, хореоатетоз, изменения либидо и сексуальных функций, парадоксальное увеличение частоты припадков. В токсикологических исследованиях ламотриджин вызывал нарушения сердечного ритма у собак, по-видимому, объясняющиеся действием N-2-метил-конъюгата, который у человека не образуется. Хотя имеются отдельные сообщения о случаях нарушения сердечного ритма и у людей, частота проявления этого осложнения невысока.

Ламотриджин выпускается в таблетках по 25, 100, 150 и 200 мг и жевательных таблетках по 5 и 25 мг. Препарат не выпускается в растворе. Хотя в США ламотриджин официально не разрешен к применению у лиц младше 16 лет (за исключением случаев синдрома Леннокса- Гасто), в других странах он применяется и в этой возрастной группе. У детей, принимающих индукторы печеночных ферментов без вальпроевой кислоты, лечение ламотриджином следует начинать с дозы 2 мг/кг/сут. Через две недели ее повышают до 5 мг/кг/сут, а еще через две недели приступают к наращиванию дозы на 2-3 мг/кг/сут каждые 1-2 недели до достижения клинического эффекта. Поддерживающая доза обычно варьирует от 5 до 15 мг/кг/сут. При монотерапии рекомендуют в течение первых двух недель принимать 0,5 мг/кг/сут, затем в течение еще двух недель - 1 мг/кг/сут, после чего дозу постепенно повышают до 2-10 мг/кг/сут. При сочетании с вальпроевой кислотой лечение ламотриджином у детей следует начинать с дозы 0,2 мг/кг/сут (две недели), затем дозу увеличивают до 0,5 мг/кг/сут, которую также назначают на две недели, после чего дозу повышают на 0,5-1 мг/кг/сут каждые 1-2 недели до достижения клинического эффекта. Поддерживающая доза обычно составляет от 1 до 15 мг/кг/сут. Суточную дозу, как правило, дробят на два приема.

Топирамат

Топирамат - 2,3:4,5-бис-0-(1-метилэтилвден)-бета-0-фруктопиразона сульфамат - существенно отличается по химической структуре от других противоэпилептических средств. Он разработан Фармацевтическим исследовательским институтом R. W. Johnson в сотрудничестве с отделом эпилепсии Национального института здоровья (США). Топирамат применяется при парциальных и вторично генерализованных припадках, но потенциально полезен при более широком спектре припадков. В некоторых случаях его применение может быть ограничено в связи с возможностью неблагоприятного влияния на когнитивные функции.

Топирамат активен в отношении припадков, индуцируемых максимальным электрошоком у крыс, и в меньшей степени в отношении судорог, вызываемых пентилентетразолом, бикукуллином или пикротоксином. Хотя топирамат тормозит карбоангидразу, по-видимому, этот эффект не является основным в механизме его противоэпилептического действия. Более важное значение имеет его способность повышать опосредуемое стимуляцией ГАМК-рецепторов вхождение ионов хлора в клетку и блокировать АМРА-подтип глутаматных рецепторов в мозге.

Топирамат хорошо всасывается после приема внутрь (как с пищей, так и без нее). Максимальная концентрация в сыворотке достигается через 2-4 ч после приема. Примерно 15% препарата связывается с сывороточными белками. Лишь небольшое количество топирамата метаболизируется в печени, тогда как примерно 80% препарата выделяется в неизменном виде с мочой. Поскольку период полуэлиминации составляет 18-24 ч, препарат необходимо принимать два раза в день. Диапазон терапевтических концентраций препарата в крови пока не установлен. Фенитоин и карбамазепин увеличивают клиренс препарата и, следовательно, снижают его концентрацию в сыворотке. В свою очередь, топирамат увеличивает концентрацию фенитоина и карбамазепина примерно на 20%, но снижает уровень эстрогенов в крови.

Топирамат исследовался, главным образом, как препарат для лечения парциальных и вторично генерализованных припадков. Проведены три многоцентровых двойных слепых контролируемых исследования с добавлением топирамата к назначенным ранее противоэпилептическим средствам и гибким дозированием от 20 до 1000 мг/сут. В других исследованиях топирамат испытывался в дозах до 1600 мг/сут. Результаты показывают, что эффективность препарата не намного увеличивается при увеличении дозы свыше 400 мг/сут, в отличие от габапентина и ламотриджина, которые испытывались в дозах, существенно более низких, чем те, что считаются оптимальными в клинической практике. В дозах выше 400 мг/сут топирамат может вызывать серьезные побочные эффекты, такие как спутанность сознания или замедленность речи, но эффективность при этом дополнительно не увеличивается. Из этого правила, разумеется, возможны исключения.

Небольшие клинические испытания и отдельные клинические наблюдения показывают, что топирамат имеет широкий спектр противоэпилептической активности и может быть эффективен при абсансах, атонических, миоклонических и тонических припадках. Однако эффективность препарата при этих вариантах эпилепсии должна быть доказана в контролируемых клинических испытаниях. В последние годы показано, что топирамат может быть эффективен у детей с инфантильными спазмами и синдромом Леннокса-Гасто, резистентных к другим противоэпилептическим средствам.

Производитель рекомендует начинать лечение топираматом с дозы 50 мг 2 раза в день. Тем не менее многие клиницисты полагают, что слишком быстрое увеличение дозы чревато развитием когнитивных нарушений. В связи с этим лечение чаще начинают с дозы 25 мг/сут, после чего суточную дозу увеличивают каждые 1-2 недели на 25 мг. У некоторых взрослых препарат оказывает лечебное действие в дозе 100 мг/сут, но чаше он эффективен в дозах от 200 до 400 мг/сут. Суточную дозу следует делить на 2 приема. При этих условиях примерно 40-50% больных с резистентными к лечению припадками отмечают более чем 50% урежение частоты припадков по сравнению с исходным уровнем. Предполагается, что топирамат может быть эффективным и в качестве монотерапии, однако клинические испытания, исследующие такую возможность, пока не завершены.

Побочные эффекты топирамата связаны, главным образом, с его действием на ЦНС. Они включают спутанность сознания, сонливость, атаксию, головокружение и головную боль. Риск побочных эффектов выше при применении нескольких лекарственных средств и быстром титровании дозы. Частота развития когнитивных нарушений при приеме топирамата достигает 30%. Они заключаются в замедленности мышления и речи, снижении памяти, нарушении понимания речи, дезориентации и других симптомах. Эти симптомы могут уменьшиться со временем или при снижении дозы.

Имеются отдельные сообщения о желудочно-кишечной дисфункции, кожных высыпаниях, мочекаменной болезни и серьезных психиатрических осложнениях, связанных с приемом топирамата. Топирамат не может считаться препаратом, безопасным при беременности. Показано, что он может вызывать некоторые пороки развития плода у лабораторных животных.

Топирамат выпускается в таблетках по 25, 100 и 200 мг. В растворе препарат не производится.

Бензодиазенины

К бензодиазепинам, наиболее часто применяемым при лечении эпилептических припадков, относятся диазепам, клоназепам, лоразепам, клоразепат. Достоинством этих препаратов является быстрое действие, не требующее введения нагрузочных (ударных) доз. Препараты диазепама и лоразепама для парентерального (внутривенного) введения являются средствами выбора при эпилептическом статусе. Бензодиазепины обычно не применяются для длительной противоэпилептической терапии, поскольку их эффективность снижается через несколько недель приема, что требует увеличения дозы для поддержания эффекта. Тем не менее, к длительному приему бензодиазепинов иногда приходится прибегать при атонических, миоклонических или резистентных к другим методам лечения припадков, когда не остается альтернатив. Бустерное введение бензодиазепинов в течение 1-2 дней бывает полезным в период резкого учащения приступов. Этот подход применяется и в тех случаях, когда известно, что после одного припадка может быстро возникнуть второй припадок либо во время менструаций. Обычно в качестве противоэпилептического препарата диазепам назначают в дозе 2-5 мг каждые 4-6 часов. Клоназепам обычно принимают по 0,5-2 мг внутрь 3 раза вдень. Лоразепам можно вводить по 0,5-1,0 мг, при необходимости повторно, до купирования припадков. При этом суточная доза может достигать 4 мг/сут.

[15], [16], [17], [18], [19],

Тиагабин

Сравнительно недавно получил в США официальный статус препарата для лечения парциальных и вторично генерализованных припадков и по профилю действия близок к фенитоину, карбамазепину и габапентину. При абсансах и миоклонических припадках этот препарат, по-видимому, неэффективен. Примерно 20-30% больных, резистентных к другим противозпилептическим средствам, реагируют на тиагабин. Препарат хорошо переносится. Есть лишь единичные сообщения о развитии сонливости, нарушении мышления и головокружениях. Имеются также сообщения о случаях учащения припадков в связи с приемом тиагабина и немногочисленных серьезных психиатрических осложнениях, однако неясно, связаны ли эти явления с приемом тиагабина или объясняются тяжестью основного заболевания. Короткий период полуэлиминации требует назначения препарата 3-4 раза вдень. Лечение начинают с дозы 4 мг/сут. Затем ее увеличивают еженедельно на 4-8 мг до достижения эффекта, максимально до 56 мг/сут.

Вигабатрин

Хотя вигабатрин, являющийся структурным аналогом ГАМК, применяется в европейских странах с 1989 г., только в 1997 г. он получил разрешение FDA на применение в США. Вигабатрин, по-видимому, наиболее эффективен при парциальных и вторично генерализованных припадках, но часто применяется и при некоторых других эпилептических синдромах: например, у детей с инфантильными спазмами, которые не удается контролировать с помощью других препаратов. Чаще всего вигабатрин назначают как дополнительный препарат у больных с резистентными парциальными припадками; при этом он оказывается эффективным у 40-50% таких больных. В целом, он лучше переносится, чем многие другие противоэпилептические средства.

Побочные эффекты вигабатрина включают головокружение, шаткость при ходьбе, сонливость, нарушение мышления и памяти, хотя в целом побочные эффекты менее выражены, чем у многих других, более традиционных препаратов. У небольшой части больных развиваются депрессия и другие серьезные психиатрические осложнения, регрессирующие при отмене препарата. У части больных, принимающих вигабатрин, возникают дефекты полей зрения, возможно, вызванные повреждением зрительных нервов или сетчатки, которые могут быть необратимыми. Регистрация препарата в США была отсрочена в связи с данными токсикологических исследованиях на животных, показывающими, что препарат вызывает отек миелина в головном мозге. Хотя это проявление отмечено при введении препарата в высокой дозе крысам и собакам и, возможно, обезьянам, развития аналогичного осложнения у человека не отмечено. Данный эффект обратим и выявляется при магнитно-резонансной томографии и исследовании вызванных потенциалов. Опыт клинического применения препарата исчисляется более чем 200 000 пациенто-годами, однако случаев повреждения миелина зарегистрировано не было. Лечение начинают с дозы 500 мг 2 раза в день, затем ее на протяжении нескольких недель увеличивают до достижения эффекта. В большинстве случаев эффективная доза составляет 2000-3000 мг/сут (в 2 приема).

Другие препараты для лечения эпилепсии

В настоящее время проводят клинические испытания еще нескольких противоэпилептических средств, в том числе зонисамида, ремацемида, UCВ L059, лосигамона, прегабалина, руфинамида, ганаксалона, стирипентола. Маловероятно, что все эти препараты будут введены в широкую практику, поскольку для этого любой новый препарат должен продемонстрировать очевидные преимущества в эффективности, безопасности, переносимости, удобстве применения, стоимости перед ныне применяющимися средствами.

Хотя ни один из недавно появившихся препаратов не имеет значительных преимуществ перед более традиционными средствами, у больных с эпилепсией в настоящее время имеются более широкие возможности выбора лекарственной терапии, чем это было еще 5-10 лет назад. По мере обогащения опыта клинического применения этих препаратов, будут разработаны более безопасные и эффективные схемы лечения эпилепсии.