Рассеянный склероз - Причины и патогенез

Патоморфология рассеянного склероза

Важная информация о рассеянном склерозе была получена при сравнительном гистологическом исследовании очагов демиелинизации (бляшек) различной давности у одного и того же больного, а также при сравнении больных с неодинаковыми клиническими характеристиками и течением. Некоторые из больных умерли в результате молниеносного течения недавно возникшего рассеянного склероза, другие - от сопутствующих заболеваний или осложнений на поздней стадии болезни.

Макроскопические изменения в головном и спинном мозге при рассеянном склерозе обычно не резко выражены. Отмечается лишь легкая атрофия коры больших полушария с расширением желудочков, а также атрофия ствола и спинного мозга. На вентральной поверхности моста, продолговатого мозга, мозолистом теле, зрительных нервах и спинном мозге могут выявляться плотные розовато-серые углубления, указывающие на наличие под ними бляшек. Бляшки обнаруживаются в белом веществе, иногда в сером веществе мозга. Бляшки чаще всего располагаются в определенных зонах белого вещества - например, вблизи небольших вен или посткапиллярных венул. Нередко они выявляются вблизи боковых желудочков - в тех зонах, где субэпендимальные вены следуют вдоль внутренних стенок, а также в стволе мозге и спинном мозге - там, где пиальные вены прилегают к белому веществу. Отдельные бляшки в перивентрикулярной зоне по мере увеличения часто имеют тенденцию к слиянию, особенно в области задних рогов боковых желудочков. Дискретные бляшки овоидной формы в белом веществе полушарий, ориентированные перпендикулярно желудочкам, называются пальцами Давсона. Гистологически они представляют собой ограниченные зоны воспаления с демиелинизацией или без нее, которые окружают паренхиматозные вены и соответствуют их радиальному ходу вглубь белого вещества.

Клинические и патоморфологические данные свидетельствуют о частом поражении при демиелинизирующем заболевании зрительных нервов и шейного отдела спинного мозга. Предполагают, что частое формирование бляшек в этих структурах объясняется механическим растяжением, которые они испытывают при движениях глаз или сгибании шеи, однако справедливость этой гипотезы не доказана. Нередко вовлекаются и некоторые другие области мозга - дно четвертого желудочка, периакведуктальная зона, мозолистое тело, ствол мозга, мозжечковые тракты. Место соединения серого и белого вещества больших полушарий (зона кортикомедуллярного перехода) также может вовлекаться, однако субкортикальные U-образные обычно остаются сохранными.

Мультифокальная демиелинизация при рассеянном склерозе является правилом. В аутопсийной серии из 70 больных с рассеянным склерозом только у 7% больных поражение головного мозга (исключая патологию зрительных нервов) не сопровождалось вовлечением спинного мозга, и только 13% больных имели поражение спинного мозга без вовлечения головного мозга.

Гистологические изменения при рассеянном склерозе

Вопрос о наиболее ранних изменениях, предшествующих демиелинизации, остается дискутабельным. В мозге у больных с рассеянным склерозом как в демиелинизированном, так и в нормально миелинизированном белом веществе выявляются периваскулярные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов. Эти клетки могут накапливаться в перивенулярных пространствах Вирхова - Робина между кровеносными сосудами и паренхимой мозга, которые соединены с системой циркуляции цереброспинальной жидкости. Эти данные могут считать доказательством решающей патогенетической роли иммунной системы при рассеянном склерозе. Согласно косвенным признакам, воспалительная реакция возникает не только как следствие изменений в миелине. Об этом свидетельствует наличие у больных с рассеянным склерозом аналогичных периваскулярных скоплений лимфоцитов в сетчатке, лишенной миелинизированных волокон. При рассеянном склерозе наблюдаются инфильтраты вокруг сосудов и фокальные нарушения гематоретинального барьера.

Предложены различные интерпретации механизма распада миелина в очагах рассеянного склероза. Некоторые полагают, что моноциты только поглощают фрагменты миелиновой оболочки, уже разрушенной под действием других факторов. Другие считают, что моноциты непосредственно участвуют в разрушении миелина. Мембраны макрофагов содержат покрытые клатрином углубления, которые прилегают к миелиновой оболочке. Предполагают, что именно в этом участке происходит Fc-зависимое взаимодействие между антителом и рецептором, которое приводит к опсонизации миелина моноцитами. Показано также, что макрофаги непосредственно проникают в миелиновую оболочку, вызывая образование везикул внутри миелина.

Продукты деградации миелина в цитоплазме макрофагов - маркеры острой демиелинизации. Состав и ультраструкгура этих расположенных внутри макрофагов фрагментов соответствуют нормальному миелину. По мере распада ультраструктура разрушается, образуются капли нейтрального жира, и макрофаги приобретают пенистый вид. Подобные макрофаги исчезают из очагов гораздо более медленно и выявляются там спустя 6-12 месяцев после острой демиелинизации.

«Свежие» очаги демиелинизщации характеризуются наличием большого числа клеток, преимущественно В-клеток, плазматических клеток, CD4⁺ и CD8⁺ Т-лимфоцитов и ранних реактивных макрофагов, которые обнаруживаются внутри бляшки и по ее краям. Морфологически могут выявляться острые аксональные изменения в форме шаров. Полноценная или абортивная ремиелинизация часто наблюдается по периферии очагов. Иногда в этих или прилегающим к ним областях выявляются признаки повторной демиелинизации. Иногда вся бляшка бывает ремиелинизирована. Подобные бляшки называют «затененными», поскольку как при макроскопическом исследовании, так и при нейровизуализации они сливаются с окружающим нормальным белым веществом.

Происхождение популяций клеток, обеспечивающих ремиелинизацию, остается неизвестными. Источником ремиелинизирующих олигодендроцитов могут быть зрелые клетки, избежавшие гибели в очаге поражения, клетки, мигрировавшие из прилегающей зоны, или юные олигодендроциты, образовавшиеся из клеток-предшественников. Предполагают, что степень деструкции зрелых олигодендроцитов определяет потенциал ремиелинизации в данном очаге, который бывает весьма вариабельным. Сообщалось о способности шванновских клеток мигрировать в спинной мозг и обеспечивать ремиелинизацию аксонов.

По сравнению с нормальными аксонами ремиелинизированные аксоны имеют более тонкую миелиновую оболочку с укороченными миелиновыми сегментами и расширенными перехватами Ранвье. Экспериментальные данные показывают, что демиелинизированные аксоны могут восстанавливать электрофизиологические функции, но связано ли это с регрессом симптомов при рассеянном склерозе, остается неизвестным. После ремиелинизации экспериментально демиелинизированных аксонов с помощью трансплантированных глиальных клеток отмечено практически полное восстановление нормальной проводимости, что указывает на то, что при рассеянном склерозе может быть эффективной клеточная трансплантация.

Старые очаги с неактивными центральными зонами обычно содержат небольшое число макрофагов и других воспалительных клеток, хотя по краям может идти активная демиелинизация и отмечаться воспалительная инфильтрация. Хронически демиелинизированные аксоны встроены в матрикс фиброзных астроглиальных отростков - отсюда термин «склероз». Стенки кровеносных сосудов могут быть утолщены за счет гиалинизации. Потенциал ремиелинизации, по-видимому, ниже в старых очагах, чем в свежих очагах, поскольку содержат меньше сохранивших жизнеспособность олигодендроцитов.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) - очень чувствительный метод, позволяющий получить изображение бляшек. Хотя обычный MP сигнал не позволяет надежно отличить отек от демиелинизации, глиоза или утраты аксонов, эти поражения часто называют очагами демиелинизации. Сагиттальные, коронарные и аксиальные МРТ изображения головного и спинного мозга позволяют исследовать топографию пораженных зон у данного больного. На сагиттальных изображениях головного мозга лучше всего видны очаги в мозолистом теле и их распространение вверх через зрительную лучистость к коре. Коронарные изображения позволяют изучить расположение очагов по отношению к стенкам желудочков. Аксиальные изображения наиболее пригодны для определения локализации и количественной оценки очагов. Очаги рассеянного склероза на Т2-взвешенных изображениях визуализируются как гиперинтенсивные (белые) зоны, хорошо контрастирующие на более темном фоне нормального белого вещества, но плохо дифференцирующиеся с цереброспинальной жидкостью (ЦСЖ) желудочков. На изображениях в режиме протонной плотности, очаги имеют более высокую интенсивность, чем ЦСЖ и внешне интактное белое вещество, обладающие более темной окраской. На изображениях в режиме FLAIR (f1uid-attenuated inversion recovery - обратное восстановление с ослаблением сигнала от жидкости) усилена контрастность между очагом и окружающим белым веществом.

MPT, MPC и эволюция патологических изменений при рассеянном склерозе

Проведение магнито-резонансной томографии в динамике позволяет получить информацию о развитии патологических изменений мозга во времени. Целостность гематоэнцефалического барьера можно оценить с помощью контрастирующего вещества - гадолиния-диэтиентриаминпента ацетата (Гд-ДПТА) - парамагнетика, увеличивающего время релаксации Т1 окружающих мобильных протонов воды, благодаря чему очаги на Т1-взвешенных изображениях выглядят более яркими. Проницаемость гематоэнцефалического барьера связана с наличием везикул внутри эндотелиальных клеток, которые содержат Гд. В исследованиях на лабораторных животных и у человека было показано, что степень контрастирования Гд-ДПТА отражает выраженность периваскулярного воспаления. На серии МРТ с введением Гд-ДПТА показано контрастирование на ранней стадии развития очага, которое сохраняется от 2 недель до 3 месяцев. По мере того, как очаги перестают контрастироваться, они полностью исчезают либо выявляются как гиперинтенсивные зоны на Т2-взвешенных изображениях.

Локализация очагов на МРТ часто не соответствует клинической симптоматике, хотя активность очагов имеет некоторую связь с течением рассеянного склероза. Например, новые очаги чаще дают усиление сигнала при вторично прогрессирующем, чем при первично прогрессирующем рассеянном склерозе. Эти изменения заметны как на Т2-взвешенных изображениях, так и на Т1-взвешенных изображениях с контрастированием и указывают на наличие вазогенного отека и увеличение содержания внеклеточной воды. Выявление активных очагов можно улучшить введением более высокой дозы Гд-ДПТА.

Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), количественно оценивающая метаболизм мозга in vivo, позволяет определить целостность аксонов с помощью протонного резонанса N-ацетиласпартата (NAA), содержащегося в нейронах. В более крупных очагах (по данным обычной МРТ) и при более тяжелом течении заболевания уровень NAA в очагах оказывается ниже.

Иммунопатогенез рассеянного склероза

Среди специалистов превалирует мнение, что в основе рассеянного склероза лежит клеточная иммунная реакция, направленная против одного или нескольких антигенов миелина ЦНС. Гистопатологические изменения на ранней стадии развития очага демиелинизации убедительно свидетельствуют о ключевой роли Т-лимфоцитов. Т-хелперы (CD4-лимфоциты) выявляются в очаге на ранней стадии и, как полагают, инициируют воспалительный каскад. Супрессорные/цитотоксические Т-клетки (СD8-лимфоциты) обнаруживаются по периметру очага и в периваскулярных пространствах и могут оказывать контррегуляторный эффект на провоспалительные процессы. Кроме того, выявляется локальное усиление иммунной реактивности с экспрессией молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) I и II классов как на иммунных, так и на неиммунных клетках, включая астроциты и эндотелиальные клетки кровеносных сосудов. Таким образом, эти клетки потенциально могут участвовать в иммунной реакции путем презентации аутоантигенов миелина CD8- и СD4-клеткам. Важно отметить, что олигодендроциты, по-видимому, не экспрессируют молекулы I или II классов ГКГ, что свидетельствует о том, что они не играют основной роли в иммунопатогенезе. Макрофаги, находящиеся в очаге, рекрутируются в ЦНС с периферии и/или образуются из местных микроглиальных клеток.

Хотя специфический аутоантиген при рассеянном склерозе не идентифицирован, в качестве рабочей можно принять гипотезу, согласно которой в основе заболевания лежит Т-клеточная пролиферативная реакция на один или несколько антигенов миелина. Специфичность Т-клеточных рецепторов к антигенам миелина на ранней стадии может не соответствовать репертуару Т-клеточных рецепторов на развернутой стадии заболевания, возможно, в связи с феноменом «эпитопного расширения», в результате которого Т клетки in situ приобретают аффинитет к более широкому диапазону аутоантигенов. Периферические Т-клетки, полученные у больных с рассеянным склерозом, способны реагировать с множественными антигенами миелина ЦНС, в том числе с основным белком миелина (ОБМ), протеолииидным белком (ПЛБ), миелин-ассощиированным гликоиротеином (МАГ), миелин-олигодендроцитарным гликоиротеином (МОГ). Однако Т-клетки, способные реагировать с ОБМ и ПЛБ, выявляются и у здоровых лиц.

Если рассеянный склероз вызывается активированными сенсибилизированными к миелину Т-клетками, это предполагает нарушение механизмов иммунной толерантности. Центральная иммунная толерантность формируется в тимусе на ранней стадии развития и связана как с положительной, так и отрицательной селекцией Т-клеток, распознающих антигены ГТГ, в результате которой устраняются тех из них, кто имеет аффинитет к аутоантигенам. Периферическая иммунная толерантность поддерживается активной супрессией потенциально аутореактивных клеток. Остается неизвестным, как развивается толерантность к антигенам ЦНС, поскольку последняя в норме является «привилегированной зоной» по отношению к иммунной системе. Данные, что Т-клетки контактируют с ГКГ за пределами ЦНС, получены благодаря открытию гена Голли-ОБМ (экспрессированного в олигодендроцитарных линиях). Этот ген, который экспрессируется в тимусе плода, селезенке и лейкоцитах, может принимать участие в механизмах положительной или отрицательной селекции ОБМ-реактивных Т-клеток в тимусе.

Проведены специальные исследования с тем, чтобы определить, ограничено ли количество патогенных клонов Т-клеток у больных с рассеянным склерозом. В большинстве из этих работ изучалась специфичность альфа-бета цепи Т-клеточных рецепторов по данным перегруппировки генов и антиген-индуцируемой пролиферации. Источником Т-клеток в этих исследованиях служили ткань мозга, цереброспинальная жидкость и периферическая кровь. В некоторых случаях рассеянный склероз, а также ЭАЭ у грызунов был выявлен ограниченный репертуар вариабельного региона альфа-бета цепи рецепторов активированных Т-клеток, что может отражать специфическую реактивность по отношению к определенным фрагментам ОБМ. Сравнение ОБМ-реактивньгх Т-клеток у различных больных и видов лабораторных животных выявляет широкую вариабльность в экспрессии рецепторных генов и специфичности ОБМ. Тот факт, что лица, имеющие HLA DR2+, имеют более высокий риск заболеть рассеянным склерозом, указывает на важность взаимодействия со специфическими Т-клеточными рецепторами. Steinman et a1. (1995) показали, что улиц с HLA DR2+ В-клеточный и Т-клеточный ответы направлены в основном против определенных фрагментов пептидной цепочки ОБМ (от 84 до 103 аминокислоты).

Подобные работы имеют практическое приложение, они делают возможным разработку пептидов, которые могут блокировать или стимулировать защитные реакции, влияя на взаимодействие Т-клеточный рецептор-антиген - ГКГ, которое запускает патологический процесс. Этот подход с использованием целого ряда различных пептидов опробован при ЭАЭ и в клинических испытаниях у больных с рассеянным склерозом. Другие подтипы Т-клеток также могут играть патогенетическую роль при PC. Так в очагах рассеянного склероза обнаружены Т-клетки, несущие рецепторы с гамма-дельта цепями (а не альфа-бета цепями, характерными для CD4- и CD8-клеток).

Можно предполагать, что аутоиммунная реакция при рассеянном склерозе включает целый ряд патофизиологических механизмов, в том числе связывание вирусных или бактериальных антигенов с Т-клеточными рецепторами, которые потенциально способны взаимодействовать с ауто-антигенами миелина (молекулярная мимикрия), или поликлональная активация Т-клеток, вызываемая связыванием с микробными токсинами (суперантигенами) с общими бета-цепями рецепторов.

Ранней стадией развития демиелинизации может быть диапедез активированных лимфоцитов через плотные соединения эндотелиальных клеток в головном мозге с проникновением в периваскулярные пространства. Как уже указывалось, эндотелиальные клетки могут играть роль в иммунной реакции, предъявляя антиген в комплексе с рецепторами ГКГ I и II класса Т-клеткам. Эндотеалиальные клетки мозга способны облегчать проникновение Т-клеток через гематоэнцефалический барьер, экспрессируя в повышенном количестве адгезивные молекулы, втом числе ICAM-1 (intracellular adhesion molecule - внутриклеточная адгезивная молекула) и VCAM (vascular cell adhesion molecules - васкулярно-клеточные адгезивные молекулы), которые прикрепляются к соответствующим лигандам, а именно LFA-1 (lymphocyte function antigen - лимфоцитарный функциональный антиген) и VLA-4 (very late activation antigen - антиген очень поздней активации). Активированные лимфоциты экспрессируют также особый класс ферментов, называемых матриксными металлопротеиназами, которые катализируют распад коллагена IV типа во внеклеточном матриксе и облегчают миграцию.

Ряд корецепторов и цитокинов участвуют в инициации, поддержании и регуляции локальной иммунной реакции. Тримолекулярный комплекс Т-клеточного рецептора, антигена и ГКГ придает иммунной реакции специфичность. Однако для активации Т-клеток требуются другие рецепторно-опосредованные сигналы. Один из таких сигналов возникает в результате взаимодействия корецептора B7.1 на антиген-презентирующих клетках с соответствующим лигандом (CTIA-4) на лимфоцитах. В отсутствие этого корецепторного взаимодействия Т-клетка не реагирует на представляемый ей антиген. Блокируя это взаимодействие с помощью CTIA-4Ig, можно предупредить развитие ЭАЭ и отторжение трансплантата. Таким образом, это может быть одним из перспективных подходов к лечению PC.

Другие сигналы, опосредуемые цитокинами, внутри локального микроокружения в ЦНС могут предопределять вовлечение определенных подтипов эффекторных клеток в реакцию и взаимодействие между ними. Так Т-хелперы (СD4⁺-клетки) дифференцируются в Тh1-фенотип при наличии гамма-интерферона (ИНФу) и интерлейкина 12 (IL-12) и, в свою очередь, могут продуцировать IL-2 и гамма-интерферон. Основная функция Тh1-клеток состоит в осуществлении гиперчувствительности замедленного типа, которая приводит к активации макрофагов. Полагают, что Тh1-клетки играют ключевую роль в патологическом процессе при рассеянном склерозе. Т-хелперы (СD4⁺-клетки), имеющие фенотип Тh2, участвуют в генерации антител В-клетками и этот подтип Т-клеток продуцирует IL-4, -5, -6 и - 10. Идентифицирован также ТhЗ-фенотип, который продуцирует трансформирующий фактор роста бета (transforming growth factor - TGFP).

Известно, что ИНФу стимулирует макрофаги к высвобождению фактора некроза опухолей бета (tumor necrosis factor-TNFP, или лимфотоксина), который вызывает апоптоз в культуре олигодендроцитов. Более того, гамма-интерферон активирует и усиливает микробоцидные функции макрофагов и индуцирует экспрессию молекул II класса ГКГ на различных клетках внутри ЦНС, в том числе эндотелиальных клетках, астроцитах, микроглии. Кроме того, активированные макрофаги экспрессируют молекулы II класса ГКГ и Fc-рецепторы и продуцируют IL-1 и TNFa, которые также могут участвовать в патогенезе рассеянного склероза.

Гамма-интерферон (интерферон II типа) при рассеянном склерозе

Иммуностимулирующий эффект ИНФу рассматривается как центральный в патогенезе рассеянного склероза. При обострении рассеянного склероза выявляется увеличение активности ИНФу - секретирующих клеток как в нестимулированной, так и в ОБМ-cтимулированной культуре периферических мононуклеарных клеток. Имеются сообщения об увеличении экспрессии ИНФу, предшествующем появлению симптомов обострения, а также о повышенном уровне ИНФу в активных очагах рассеянного склероза. Более того, ИНФу способствует экспрессии адгезивных молекул на эндотелиальных клетках и усиливает пролиферативную реакцию СD4+-клеток на митогенную стимуляцию через трансмембранный ионный канал. Этот феномен может иметь некоторую корреляцию с течением заболевания, оцениваемым по динамике симптомов и данных МРТ.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что при хроническом прогрессирующем рассеянноv склерозt происходит усилении продукции IL-12, что, в свою очередь, может способствовать усилению продукции ИНФу стимулированными СD4⁺клетками. В клиническом исследовании у больных с ремиттирующим рассеянным склерозом введение ИНФу в течение первого месяца вызывало обострения, что вынудило прекратить дальнейшее испытание. У больных было выявлено ИНФу-зависимое увеличение численности активированных моноцитов (HLA-DR2+) в периферической крови.

Иммунокоррекция при рассеянном склерозе

Одним из методов иммунокоррекции при рассеянном склерозе может быть использование Т-супрессоров (CD8⁺ клеток). Кроме того, показано, что ряд цитокинов способны уменьшать воспалительную демиелинизацию. Наиболее важными из них являются ИНФР и ИНФа (интерфероны I типа). В активных очагах демиелинизации с помощью специальной окраски ИНФа и ИНФР обнаруживаются в макрофагах, лимфоцитах, астроцитах, эндотелиальных клетках, а ИНФР является доминирующим цитокином в эндотелиальных клетках непораженного белого вещества. ИНФР блокирует некоторые провоспалительные эффекты ИНФу, включая экспрессию антигенов II класса ГКГ в культуре человеческих астроцитов, а в других экспериментальных моделях индуцирует экспрессию HLA-DR на клетках. Дополнительно, ИНФР предупреждает развитие ЭАЭ у лабораторных животных после системного или интратекального введения соответствующих антигенов и повышает супрессорную функцию клеток in vitro.

Электрофизиология демиелинизации при рассеянном склерозе

Ряд патофизиологических изменений затрудняют проведение потенциалов действия по демиелинизированным, но структурно интактным аксонам. Лишенный миелиновой оболочки с высоким сопротивлением и низкой проводимостью, аксон не в состоянии донести достаточный электрический разряд, чтобы вызвать деполяризацию мембраны в области перехвата Ранвье. Нарушение быстрого сальтаторного проведения от одного узла к другому приводит к снижению скорости и блоку проведения. Клинически это лучше всего выявляется при исследовании зрительных нервов и хиазмы. Исследование зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) включает измерение затылочного сигнала (Р100) с помощью поверхностно расположенных ЭЭГ-электродов в ответ на изменение зрительной стимуляции. Увеличение латенции Р100 происходит вследствие демиелинизации и воспаления зрительных путей при остром неврите зрительного нерва. Латенция Р100 часто остается патологически удлиненной даже после нормализации зрения. Она может быть удлиненной и в отсутствии утраты зрения в анамнезе, отражая субклиническую демиелинизацию зрительного нерва. Другие вызванные потенциалы аналогичным образом оценивают проведение по слуховым и соматосенсорным миелинизированным афферентным трактам. Демиелинизация вызывает и другие клинически значимые нейрофизиологические изменения. Временная дисперсия потенциалов действия в результате различной степени демиелинизации приводит к различиям в скорости проведения между соседними аксонами. Предполагают, что из-за этого при поражениях периферического и центрального миелина вибрационная чувствительность утрачивается раньше, чем другие модальности.

Дестабилизация демиелинизированной мембраны аксона может вызывать автономную локальную генерацию потенциалов действия и, возможно, патологическую эфаптическую передачу от одного аксона к другому. Этот феномен может лежать в основе развития «позитивных» симптомов, в том числе парестезии, боли и пароксизмальных дискинезий. Эти изменения часто хорошо реагируют на лечение блокаторами натриевых каналов, такими как карбамазепин или фенитоин. Обратимые температурно-зависимые изменения в функции демиелинизированных аксонов могут объяснять ухудшение симптомов рассеянного склероза при повышении температуры тела.

[28], [29], [30], [31], [32], [33]

Молекулярная организация миелинизированных аксонов

Мембрана аксона в области перехвата хорошо приспособлена для генерации потенциалов действия, тогда как мембрана между перехватами относительно рефрактерна к деполяризации. Основная особенность мембраны в области перехвата заключается в том, что плотность натриевых каналов здесь в 100 раз выше, чем в других участках аксона. В области перехвата имеются также медленные калиевые каналы, которые модулируют удлиненную деполяризацию, возникающую при высокочастотном разряде. Для аксональной мембраны в области, прилегающей к перехвату, характерна относительно высокая плотность быстрых калиевых каналов, активация которых ведет к быстрой гиперполяризации мембраны аксона. Этот механизм предупреждает повторное аберрантное возбуждение области перехвата. Из-за низкой плотности натриевых каналов в участках аксона, покрытых миелином, демиелинизация приводит к тому, что в этом месте импульс теряется, не вызывая деполяризацию импульсов в аксонах, недавно подвергшихся демиелинизации.

Изменения, наблюдаемые в хронически демиелинизированных аксонах, могут способствовать частичному восстановлению проведения, что приводит к уменьшению симптомов после обострения. Непрерывное (но не сальтаторное) проведение может быть восстановлено путем увеличения плотности натриевых каналов в демиелинизированных участках аксона. Хотя источник этих дополнительных каналов неизвестен, они могут продуцироваться в теле нейрона или астроцитах, прилегающих кдемиелинизированному сегменту.

Показано, что 4-аминопиридин (4-АП), блокирующий быстрые калиевые каналы, способен улучшать проведение по демиелинизированным волокнам. В то же время 4-АП оказывает минимальное влияние на интактные аксоны, поскольку миелин, покрывая быстрые калиевые каналы, делает их недоступными для препарата. Клинический эффект 4-АП подтвержден в испытаниях у больных с рассеянным склерозом и миастеническим синдромом Ламберта - Итона. У больных с рассеянным склерозом препарат улучшал объективные показатели зрительной функции, включая латентный период ЗВП, контрастную чувствительность, а также другие неврологические функции. Благоприятная реакция на препарат чаще отмечалась у больных с термозависимыми симптомами, с более высокой продолжительностью болезни и более грубым неврологическим дефектом. Способность 4-АП снижать порог проведения проявляется и в возникновении некоторых побочных эффектов, в том числе парестезии, головокружения, беспокойства и спутанности сознания, а при высокой концентрации в сыворотке - генерализованными тонико-клоническими припадками. В настоящее время клинические испытания этого препарата при рассеянном склерозе продолжаются.