Симптомы недостатка витамина B12

Выделяют наследственные и приобретенные формы витамин В₁₂-дефицитной анемии.

Наследственные формы витамин В₁₂ дефицитных анемий

Встречаются редко. Клинически характеризуются типичной картиной мегалобластной анемии с наличием симптоматики поражения желудочно-кишечного тракта и нервной системы.

Причины врожденных (наследственных) форм витамин В₁₂-дефицитной анемии

1. Нарушение абсорбции витамина В₁₂
   1. Недостаточная секреция внутреннего фактора:
      1. врожденный дефицит внутреннего фактора
         1. количественный
         2. качественный
      2. ювенильная псриицнозная анемия (аутоиммунная)
      3. ювенильная периициозная анемия (антитела против слизистой оболочки желудка) с аутоиммунной полиэндокринопатией
      4. ювенильная пернициозная анемия с дефицитом IgA
   2. Недостаточное всасывание в тонком кишечнике (селективная мальабсорбция витамина В₁₂).
      1. аномальный внутренний фактор
      2. нарушение транспорта кобаламина к энтероцитам (синдром Имерслунд - Гресбека)
2. Нарушение транспорта витамина В₁₂
   1. Врожденный дефицит транскобаламнна II
   2. Транзиторный дефицит транскобаламина II
   3. Парциальный дефицит транскобаламина I
3. Нарушение метаболизма витамина В₁₂
   1. Дефицит аденозилкобаламнна: болезни кобаламина А и В
   2. Дефицит метилмалонил-КоА-мутазы (mut°, mut~)
   3. Комбинированный дефицит аденозилкобаламина и метил-кобаламнна: болезни кобаламина С, D и F
   4. Дефицит метилкобаламнна: болезни кобаламина Е и G.

Нарушение абсорбции витамина В₁₂

Заболевания наследуются аутосомно-рецессивно, часты родственные браки. Установлено, что ген внутреннего фактора человек локализован на хромосоме It; локус синдрома Имерслунд-Гресбека расположен на хромосоме 10. Симптомы заболевания обычно появляются постепенно. У детей отмечают вялость или раздражительность, беспокойство; снижение аппетита вплоть до анорексии; замедление весовых прибавок, отставание в физическом развитии. Возможны тошнота, рвота, диарея. Постепенно нарастает бледность кожных покровов и слизистых, появляется субиктеричность. Характерны афтозный стоматит, глоссит, гепатоспленомегалия. Типичными являются неврологические нарушения - гипорефлексия, появление патологических рефлексов, атаксия, дефекты речи, парестезии, возможно развитие клонуса и комы. Лабораторно у больных снижена концентрация витамина В₁₂ в сыворотке крови, отмечается метилмалоновая ацидурия. Лечение проводят парентеральным введением больших доз витамина В₁₂ (1000 мкг внутримышечно ежедневно не менее 2 нед); после нормализации клинической и гематологической картины заболевания поддерживающая терапия витамином В₁₂ проводится на протяжении всей жизни (1000 мкг внутримышечно 1 раз в месяц). Больным с наследственным дефицитом ВФ помимо парентерального введения витамина В₁₂, назначают заместительную терапию внутренним фактором человека.

Нарушение транспорта витамина В₁₂

Врожденный дефицит транскобаламина II (ТК II)

ТК является основным транспортным средством для витамина В₁₂, врожденная его недостаточность наследуется аутосомно-рецессивно и сопровождается нарушением абсорбции и транспорта витамина. Клинические проявления заболевания отмечаются в возрасте 3-5 нед и характеризуются появлением вялости, снижением аппетита, замедлением весовых прибавок с развитием гипотрофии, могут быть рвота, диарея; наблюдаются рецидивирующие инфекции, обусловленные иммунной недостаточностью и клеточного, и гуморального типов; позднее появляется поражение нервной системы. В периферической крови отмечается прогрессирующая панцитопения - выраженная мегалобластная анемия с нейтропенией, тромбоцитопенией. Уровень кобаламина в сыворотке крови обычно нормальный. Отмечаются гомоцистинурия и метилмалоновая ацидурия. Для диагностики дефицита ТК II используют ионообменную хроматографию или сывороточный электрофорез на полиакриламидном геле с меченным "Со В₁₂. Так как ТК II синтезируется амниоцитами, возможна пренатальная диагностика дефицита ТК II.

Наследственные витамин В₁₂-дефицитные анемии, обусловленные нарушением абсорбции витамина

Лечение: 1000 мкг витамина В₁₂ внутримышечно 2 раза в неделю. После нормализации клинической и гематологической картины заболевания проводится поддерживающая терапия - по 250-1000 мкг витамина В₁₂ ежемесячно в течении всей жизни.

Парциальный дефицит транскобаламина I (TK I)

Описан парциальный дефицит ТК I (также известен как «R-binder» или гаптокоррин). Концентрация витамина В₁₂ в сыворотке крови у таких больных очень низкая, но клинико-гематологических признаков дефицита витамина В₁₂ нет, поскольку у больных отмечается нормальный уровень ТК И. Концентрация ТК I составляет 2 5 - 5 4 % от нормы. Клинически заболевание проявляется миелопатией, которую нельзя объяснить другими причинами.

Нарушения метаболизма витамина В₁₂

Кобаламин является кофактором двух внутриклеточных ферментов - метилмалонил-КоА-мутазы и гомоцистеин-метионинметилтрансферазы (метионинсинтетазы).

Метилмалонил-КоА-мутаза - фермент митохондрий, осуществляет диссимиляцию метионина и других аминокислот - валина, изолейцина, треонина на стадии изомеризации метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. При недостаточности витамина В₁₂ снижается активность метил-малонил-КоА-мутазы, что приводит к нарушению пропионатного пути обмена аминокислот. Промежуточный метаболит - метилмалонат - экскретируется из организма, не превращаясь в сукцинил-КоА и, следовательно, не поступая в цикл Кребса, с которым связан обмен аминокислот, углеводов, липидов.

Метионинсинтетаза катализирует перемещение метильных групп от N-метилтетрагидрофолата к гомоцистеину с образованием метионина; одновременно обеспечивает поддержание в активном состоянии фолатной системы, осуществляющей перенос одноуглеродистых соединений в обмене гистидина, биосинтезе пуринов, тимидина и, соответственно, в синтезе нуклеиновых кислот. При недостатке витамина В₁₂ ресинтез метионина данной системой прекращается, а фолиевая кислота накапливается в виде неиспользуемого в других реакциях метилтетрагидрофолата. Данный фермент содержится в активно пролиферирующих клетках костного мозга и эпителия.

Уменьшение активности метилмалонил-КоА-мутазы сопровождается повышенной экскрецией метилмалоновой кислоты. Снижение активности метионинсинтетазы приводит к пшергомоцистеинемии и гомоцистеинурии. Метилмалоновая ацидурия характеризуется тяжелым метаболическим ацидозом с накоплением большого количества кислот в крови, моче, ликворе. Частота составляет 1 : 6 1 000.

Все нарушения метаболизма кобаламина наследуются аутосомно-рецессивно; различаются по клиническим проявлениям; возможна их пренатальная диагностика. Дефекты кобаламинов А, В, С, Е и F у плода определяют, используя культуру фибробластов, или биохимически в амниотической жидкости или моче матери. В некоторых случаях бывает успешным назначение кобаламина in utero.

Дефицит аденозилкобаламина: болезни кобаламина А и В.

В клетках больных не синтезируется аденозилкобаламин, что обусловливает развитие метилмалоновой ацидурии без гомоцистинурии. В первые недели или месяцы жизни у больных развивается тяжелый метаболический ацидоз, приводящий к задержке развития ребенка. Отмечаются гипогликемия, гиперглицинемия. Концентрация витамина В₁₂ в сыворотке крови нормальная, мегалобластная анемия отсутствует.

Лечение: гидроксикобаламин или цианокобаламин по 1 000-2 000 мкг внутримышечно 2 раза в неделю в течение всей жизни.

Дефицит метилмалонил-КоА-мутазы

Выделяют 2 типа дефицита фермента:

• mut" - активность фермента не определена;
• mutr - резидуальная активность фермента, которая может быть стимулирована высокими дозами кобаламина. Возникает метилмалоновая ацидурия, обусловливающая появление тяжелого метаболического ацидоза. Клинически отмечаются повторные рвоты, приводящие к эксикозу, мышечная гипотония, апатия, отставание в развитии. Уровень кетонов, глицина, аммония в крови и моче повышен. У многих больных отмечается гипогликемия, лейкопения, тромбоцитопения. Лечение: в диете ограничивают количество белка (исключить поступление аминокислот - валина, изолейцина, метионина и треонина). Карнитин назначают тем больным, у которых выявляют его дефицит. Для уменьшения выработки пропионата в кишечнике анаэробными бактериями назначают линкомицин и метронидазол. Несмотря на терапию, у больных возможно развитие осложнений: инфарктов базальных ганглиев, тубулоинтерстициального нефрита, острого панкреатита, кардиомиопатии.

Комбинированный дефицит аденозилкобаламина и метил-кобаламина: болезни кобаламина С, D и F

У больных не синтезируется как метилкобаламин (что приводит к гомоцистинурии и гипометионинемии), так и аденозилкобаламин (что приводит к метилмалоновой ацидурии), что обусловливает дефицит активности метилмалонил-КоА-мутазы и метионинсинтетазы. Заболевание начинается в первые годы жизни. Клинически имеются мегалобластная анемия, отставание в физическом развитии, задержка умственного развития, апатия, возможны судороги, делирий. Отмечаются гидроцефалия, легочное сердце, печеночная недостаточность, пигментная ретинопатия. Больные с ранним началом заболевания могут погибнуть в первые месяцы жизни, при позднем начале заболевания прогноз более благоприятный. Лечение: большие дозы витамина В₁₂ (1 000-2 000 мкг) внутримышечно 2 раза в неделю постоянно.

Дефицит синтеза метилкобаламина: болезни кобаламина Е и G

Нарушение синтеза метилкобаламина приводит к снижению активности метионинсинтетазы, что обусловливает развитие гомоцистинурии и гипометионинемии обычно без метилмалоновой ацидурии, хотя при болезни кобаламина Е может наблюдаться транзиторная метилмалоновая ацидурия. Заболевание начинается в первые два года жизни, иногда у взрослых. Клинически отмечается мегалобластная анемия, отставание в развитии, неврологические нарушения, нистагм, гипотония или гипертония, инсульт, слепота, атаксия. Лечение: гидроксикобаламин по 1 000-2 000 мкг парентерально 1-2 раза в неделю. Возможна пренатальная диагностика болезни кобаламина Е, при подтверждении диагноза матери со второго триместра беременности назначают витамин В₁₂ парентерально 2 раза в неделю.

Приобретенные формы витамин В₁₂-дефицитной анемии

Встречаются значительно чаще, чем наследственные.

Причины приобретенных витамин В₁₂-дефицитных анемий:

Неадекватное поступление витамина В₁₂.

1. Дефицит витамина В₁₂ у матери (вегетарианство, пернициозная анемия, спру), приводящий к дефициту витамина B₁₂в грудном молоке - мегалобластная анемия у детей на грудном вскармливании развивается в 7-24 мес (иногда в более раннем возрасте).
2. Алиментарная недостаточность витамина В₁₂ (содержание в диете < 2 мг/сут).
   1. строгое вегетарианство (полное отсутствие в диете молока, яиц, мясных продуктов);
   2. голодание;
   3. быстрое питание;
   4. у детей раннего возраста при вскармливании козьим молоком или разведенным сухим коровьим молоком.

Нарушение абсорбции витамина В₁₂

1. 1. Недостаточность секреции внутреннего фактора:
   1. пернициозная анемия (антитела против слизистой оболочки желудка);
   2. заболевания слизистой желудка;
   3. эрозивные поражения;
   4. частичная или тотальная гастрэктомия.
2. Недостаточное всасывание в тонкой кишке:
   1. специфическая мальабсорбция витамина В₁₂ - употребление хелатов (фитаты, ЭДТА), связывающих кальций, что приводит к нарушениям всасывания витамина В₁₂;
   2. заболевания кишечника, протекающие с генерализованным нарушением всасывания, включая мальабсорбцию витамина В₁₂;
   3. заболевания терминального отдела подвздошной кишки (резекция, шунтирование, болезнь Крона, туберкулез, лимфома);
   4. недостаточность поджелудочной железы;
   5. синдром Золлингера-Эллисона;
   6. целиакия;
   7. спру;
   8. кишечная склеродермия.
3. Конкурентная борьба за витамин В₁₂:
   1. синдром «слепой кишки» - анатомические изменения тонкой кишки (дивертикулы, анастомозы и фистулы, слепые петли и карманы, стриктуры) приводят к нарушению всасывания витамина В₁₂ вследствие изменения бактериальной кишечной флоры;
   2. инвазия широким лентецом (Diphyllobothrium latum) - гельминт конкурирует с хозяином из-за витамина В₁₂, последний может содержаться в теле гельминта в количествах, необходимых для достижения терапевтической ремиссии.

Приобретенные нарушения метаболизма витамина В₁₂.

1. Повышенная утилизации витамина В₁₂:
   1. заболевания печени;
   2. злокачественные новообразования;
   3. гипотиреоз;
   4. белковая недостаточность (квашиОркор, маразм).
2. Прием лекарств, нарушающих абсорбцию и/или утилизацию витамина В₁₂ (ПАСК, неомицин, колхицин, этанол, метформин, циметидин, оральные контрацептивы (?), закись азота.

Симптомы болезни появляются постепенно. Первоначально отмечают ухудшение аппетита, отвращение к мясу, возможны диспепсические явления. Наиболее выражен анемический синдром - бледность, легкая иктеричность кожи с лимонно-желтым оттенком, субиктеричность склер, слабость, недомогание, быстрая утомляемость, головокружение, тахикардия, одышка даже при небольшой физической нагрузке. Характерны изменения со стороны желудочно-кишечного тракта - глоссит (появление на языке ярко-красных участков воспаления, чувствительных к приему пищи, особенно кислой), сопровождающийся болями и жжением, возможно появление афт на языке. По мере стихания воспалительных явлений сосочки языка атрофируются, язык становится блестящим и гладким - «лакированный язык». Со стороны нервной системы изменения минимальны, у детей не наблюдается фуникулярного миелоза. Наиболее часто отмечаются парестезии - ощущение ползания мурашек, онемение конечностей и прочие. Возможна умеренная гепатоспленомегалия. Иногда при усилении гемолиза отмечается субфебрилитет. Возможны функциональные изменения со стороны ЖКТ, сердца. Нередко у больных отмечают резкое снижение желудочной секреции. Из-за длительной гипоксии возможно развитие функциональной недостаточности миокарда (происходит нарушение питания сердечной мышцы, ее жировая инфильтрация).

[1], [2], [3], [4], [5]