Синдром Бернара-Сулье

Синдром Бернара-Сулье - редкое врождённое нарушение функции тромбоцитов, при котором клетки крови одновременно крупные по размеру и их меньше, чем обычно. Из-за дефекта рецепторного комплекса на поверхности тромбоцитов ухудшается их «прилипание» к месту повреждения сосудистой стенки, что проявляется склонностью к кровотечениям: носовым, дёсневым, длительным менструальным, синякам без выраженной травмы, кровотечениям после удаления зуба или операций. Заболевание часто заявляет о себе в детстве, но может быть выявлено и у взрослого при плановом обследовании перед вмешательством. Главный клинический ориентир - сочетание крупной формы тромбоцитов на мазке крови, умеренного снижения их числа и характерных сбоев в специализированных тестах функции тромбоцитов. [1]

В основе синдрома лежит недостаток или неправильная работа комплекса гликопротеинов Ib-IX-V на мембране тромбоцита. Этот «якорь» взаимодействует с фактором фон Виллебранда - белком, который «склеивает» тромбоцит с обнажённым подслизистым слоем сосуда в момент повреждения. Когда рецепторного комплекса мало либо он устроен неправильно, первичная остановка кровотечения страдает. Именно поэтому при синдроме Бернара-Сулье плохо выполняется агглютинация тромбоцитов в лабораторной пробе с ристоцетином, и именно поэтому в анализе крови видны гигантские тромбоциты: нарушена не только работа, но и созревание клеток. [2]

Генетически это, как правило, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу состояние: ребёнок заболевает, когда получает дефектные копии гена от обоих родителей. Чаще всего задействованы гены GP1BA, GP1BB и GP9, кодирующие ключевые части рецептора. В последние годы описаны и доминантные варианты, когда одна изменённая копия гена уже вызывает мягкую форму заболевания; известна «болцанская» мутация в гене GP1BA, чаще встречающаяся у жителей Италии. Эти знания важны не только для диагностики, но и для генетического консультирования семьи. [3]

Хорошая новость: хотя «вылечить навсегда» синдром пока нельзя, грамотная тактика позволяет большинству людей жить полноценно. В арсенале - локальные гемостатические меры, антифибринолитические препараты для слизистых кровотечений, продуманная подготовка к операциям, трансфузии тромбоцитов при тяжёлых эпизодах и применение рекомбинантного активированного фактора семь в особо сложных ситуациях. При планировании беременности и родов, стоматологических и ЛОР-процедур своевременная координация с гематологом резко снижает риски. [4]

Код по Международной классификации болезней 10 и 11 пересмотров

В Международной классификации болезней десятого пересмотра синдром Бернара-Сулье относится к рубрике «Качественные дефекты тромбоцитов» с кодом D69.1. Под этот код подпадают наследственные тромбоцитопатии, включая синдром Бернара-Сулье, тромбастению Гланцмана и другие редкие нарушения. Дополнительно, если нужно отразить сопутствующие обстоятельства, могут использоваться внешние коды нежелательного действия лекарственных средств, хотя сам синдром не вызван лекарствами. Наличие конкретной привязки к D69.1 облегчает статистический учёт и маршрутизацию пациента в профильные службы. [5]

В Международной классификации болезней одиннадцатого пересмотра предусмотрена более детальная рубрикация наследственных тромбоцитарных нарушений. Для синдрома Бернара-Сулье указан код 3B62.01 «Наследственное расстройство с гигантскими тромбоцитами», в перечне синонимов - собственно «синдром Бернара-Сулье» и «наследственная гигантская тромбоцитопения». Такая детализация помогает отличить болезнь от других форм врождённых тромбоцитопений, например от заболеваний, связанных с геном MYH9, и унифицирует международную отчётность. [6]

Таблица 1. Коды диагноза для синдрома Бернара-Сулье

Классификатор	Код	Как записывать диагноз	Комментарии
Международная классификация болезней десятого пересмотра	D69.1	Качественные дефекты тромбоцитов (с указанием: синдром Бернара-Сулье)	Используется для всех наследственных тромбоцитопатий данного типа. [7]
Международная классификация болезней одиннадцатого пересмотра	3B62.01	Наследственное расстройство с гигантскими тромбоцитами (синдром Бернара-Сулье)	Отдельно исключаются другие наследственные тромбоцитопении. [8]

Эпидемиология

Синдром относится к крайне редким заболеваниям: ориентировочная распространённость - менее одного случая на миллион человек. Эта оценка основана на объединении данных из Европы, Северной Америки и Японии и подчёркивает, что многие клиницисты за всю карьеру видят лишь единичные случаи. Редкость осложняет проведение крупных исследований, поэтому значительная часть знаний накоплена из клинических серий и регистров. [9]

В популяциях с высокой частотой родственных браков регистрируется большая доля заболевших, что связано с рецессивным характером наследования. Отдельные серии из Южной Европы, Ближнего Востока и Южной Азии демонстрируют «кластеры» семей с несколькими больными, что повышает настороженность врачей в этих регионах и стимулирует развитие целевых программ скрининга носителей. [10]

Существует и моноалельный доминантный вариант с более мягким течением, описанный у семей итальянского происхождения и в других странах. Такие наблюдения увеличивают «видимую» частоту за счёт более лёгких форм, которые выявляются при обращении по поводу кровоточивости десен, носовых кровотечений или при подготовке к операциям. Тем не менее, и эти варианты редки и требуют специализированной диагностики. [11]

Учитывая дефицит больших эпидемиологических исследований, системы здравоохранения опираются на регистры редких болезней и экспертные обзоры. В них подчёркивается, что на прогноз влияет не частота как таковая, а доступность центров, владеющих методами диагностики и лечения: от правильной подготовки к родам до подбора тромбоцитарных компонентов и альтернативных гемостатических средств. [12]

Таблица 2. Эпидемиология: что важно помнить

Показатель	Данные	Практическое значение
Оценка распространённости	< 1 на 1 000 000	Ожидать редкие встречи в общей практике. [13]
Географические «кластеры»	Регионы с высокой долей родственных браков	Нужны программы генетического консультирования. [14]
Доминантные варианты	Мягкое течение, семейные формы	Повышать настороженность при «несоответствующих» симптомах. [15]
Источник данных	Регистры редких болезней и экспертные обзоры	Требуются референс-центры и маршрутизация. [16]

Причины

Болезнь вызвана мутациями в генах, кодирующих компоненты рецепторного комплекса Ib-IX-V на поверхности тромбоцитов. Этот комплекс состоит из четырёх белков: GPIb-альфа (ген GP1BA), GPIb-бета (ген GP1BB), GPIX (ген GP9) и GPV (ген GP5). Классически заболевание связано с нарушениями в трёх первых, а GPV поражается крайне редко. Неправильная сборка или выраженное уменьшение экспрессии комплекса делает тромбоцит «слепым» к фактору фон Виллебранда. [17]

Большинство пациентов имеют две повреждённые копии гена (аутосомно-рецессивное наследование). Однако описаны моноалельные доминантные формы, чаще при изменении участка GPIb-альфа; знаменитый пример - вариант «болцано» (замена аланина на валин в позиции 156). При этом комплекс может собираться и присутствовать на поверхности, но плохо связывает фактор фон Виллебранда, что даёт мягкое клиническое течение. [18]

Генетический спектр постоянно пополняется: регулярно публикуются новые варианты, расширяющие представление о связи между конкретной мутацией и выраженностью симптомов. Это объясняет клиническую вариабельность: от почти бессимптомного течения до выраженных кровотечений в раннем детстве. Современные панели генетического тестирования включают ключевые гены и позволяют подтвердить диагноз молекулярно. [19]

Важно понимать, что лекарства и питание не вызывают синдром Бернара-Сулье, но многие препараты могут усугублять кровоточивость. К таким средствам относятся нестероидные противовоспалительные препараты, ацетилсалициловая кислота и антиагреганты, а также травяные добавки с антиагрегантным эффектом. Эти факторы не причина, а усилители проявлений фонового генетического дефекта. [20]

Факторы риска

Главный фактор риска - семейная предрасположенность. Если оба родителя - носители одной и той же рецессивной мутации, риск рождения больного ребёнка составляет двадцать пять процентов в каждой беременности. Знание о родственных браках в роду и наличии у родственников необычной кровоточивости помогает вовремя назначить обследование. [21]

Второй фактор риска - происхождение из популяций с повышенной частотой родственных браков. Это не диагноз, а повод для более внимательного отношения к симптомам и раннего направления к гематологу при подозрении на наследственное нарушение тромбоцитов. Эпидемиологические наблюдения подтверждают такую закономерность в ряде регионов. [22]

Третий пласт риска - сопутствующие состояния и лекарства, усиливающие кровоточивость. Даже при мягком течении синдрома кровотечения заметно учащаются при приёме ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, напроксена и других средств, нарушающих функцию тромбоцитов, а также при антикоагулянтной терапии. Поэтому важно согласовывать назначения с гематологом и стоматологом. [23]

Наконец, беременность и роды - естественный стресс-тест для гемостаза. При синдроме Бернара-Сулье требуется заранее составленный план ведения с участием акушера-гинеколога и гематолога: оценка риска, подготовка тромбоцитарных компонентов и антифибринолитиков, отказ от нейроаксиальной анестезии при низких тромбоцитах и невозможности гарантировать гемостаз. [24]

Таблица 3. Факторы, повышающие риск клинических проявлений

Фактор	Почему важен	Что делать
Носительство мутации у родителей	Риск рождения больного ребёнка	Генетическое консультирование, тестирование в семье. [25]
Популяции с частыми родственными браками	Выше вероятность встречи рецессивных форм	Повышенная настороженность, ранний направительный путь. [26]
Препараты, ухудшающие функцию тромбоцитов	Увеличение частоты кровотечений	Избегать нестероидных противовоспалительных средств и антиагрегантов. [27]
Беременность и роды	Высокий гемостатический риск	Индивидуальный план ведения совместно с гематологом. [28]

Патогенез

Точка приложения дефекта - адгезия тромбоцита к повреждённой сосудистой стенке. В норме под действием сдвигового напряжения в сосуде фактор фон Виллебранда «зацепляется» за рецепторный комплекс Ib-IX-V и механически «приклеивает» тромбоцит к коллагену под эндотелием. При синдроме Бернара-Сулье этот первый шаг нарушен: рецепторного комплекса либо мало, либо он не способен связать белок-партнёр, и первичная пробка не формируется. [29]

Это объясняет парадоксы лабораторных тестов. В агрегометрии отсутствует агглютинация тромбоцитов в ответ на ристоцетин - антибиотик, который в пробирке имитирует взаимодействие фактора фон Виллебранда с рецептором. Добавление нормальной плазмы, богатой фактором фон Виллебранда, не исправляет картину, ведь проблема - не в белке плазмы, а в рецепторе тромбоцита. В отличие от болезни фон Виллебранда, где дефицит белка частично «корректируется» чужой плазмой, здесь так не происходит. [30]

Дефект рецептора влияет и на формирование тромбоцитов в костном мозге: нарушена связь цитоскелета с мембраной, из-за чего образуются крупные пластинки и часть их преждевременно разрушается. Отсюда умеренная тромбоцитопения и гигантские тромбоциты на мазке. Автоматические анализаторы при этом «теряют» часть клеток, принимая их за эритроциты, поэтому ручной подсчёт и взгляд под микроскопом имеют принципиальное значение. [31]

И, наконец, важна разнородность мутаций: одни приводят к почти полному отсутствию комплекса на поверхности, другие - к наличию, но неверной работе. Это и формирует спектр тяжести: от грубых кровотечений у младенцев до лёгкой кровоточивости у взрослых. Современные молекулярные работы продолжают находить новые варианты, связывая их с клинической картиной. [32]

Симптомы

Картина складывается из слизисто-кожных кровотечений: частые носовые кровотечения, кровоточивость дёсен, длительные месячные, синяки «на пустом месте», кровоточивость после стрижки ногтей у малышей. После стоматологических манипуляций и операций кровотечение длится дольше обычного. Степень выраженности отличается у разных людей и даже в одной семье. [33]

У детей проявления часто появляются при первой серьёзной «проверке» гемостаза: удаление аденоидов, тонзиллэктомия, пластика уздечки, активные спортивные нагрузки с травмами. В этот момент и обнаруживается сочетание «мало тромбоцитов, но они крупные» и «неправильный ответ в функциональных пробах». В тяжёлых случаях возникают желудочно-кишечные кровотечения или анемия из-за хронической потери крови с месячными. [34]

У женщин на первый план часто выходит обильная менструальная кровопотеря, приводящая к железодефицитной анемии. Планирование контрацепции и родов требует совместной тактики гинеколога и гематолога с использованием антифибринолитических средств и гормональных подходов для контроля кровопотери. Это снижает необходимость переливаний крови и тромбоцитов. [35]

Редко, но возможно развитие тяжёлых кровотечений, включая внутричерепные и после крупных операций, особенно если диагноз не установлен заранее. Именно поэтому важно не списывать повторяющиеся кровотечения на «слабые сосуды» и добиваться полноценного обследования при первых подозрениях. [36]

Таблица 4. Чаще всего беспокоящие симптомы

Симптом	Чем объясняется	Когда насторожиться
Носовые кровотечения и синяки	Дефект первичной остановки крови	Повторяемость, длительность, семейные случаи. [37]
Дёсневая кровоточивость	Травматизация слизистых	Кровь при чистке зубов, после стоматологических процедур
Обильные менструации	Слабый тромбоцитарный «клей»	Анемия, необходимость менять средства гигиены слишком часто. [38]
Кровотечения после вмешательств	Недостаточная адгезия тромбоцитов	Длительное «кровит» после удаления зуба, аденоидов и т. п.

Классификация, формы и стадии

Единой «официальной» шкалы степеней нет, но клиницистам удобно выделять типичные лабораторные варианты. Классическая рецессивная форма - выраженное снижение или отсутствие рецептора и отсутствие агглютинации с ристоцетином; доминантные варианты - частично сохранённая экспрессия и более мягкая клиника. Это помогает прогнозировать риск кровотечений и выбирать стратегию перед вмешательством. [39]

По генетическому принципу выделяют формы, связанные с генами GP1BA, GP1BB и GP9. Интерес клинициста не в самом названии гена, а в том, насколько сильно страдает экспрессия комплекса и как это сказывается на функциональных тестах. Варианты с умеренно сниженной экспрессией могут протекать легче, но всё равно требуют защиты при операциях. [40]

По клинической тяжести условно различают лёгкое, умеренное и тяжёлое течение в зависимости от частоты и выраженности кровотечений, потребности в госпитализациях и трансфузиях. У одной и той же семьи выраженность может отличаться: на проявления влияют сопутствующие факторы, от приёма лекарств до уровня железа и сопутствующих заболеваний. [41]

Отдельно обсуждают особые ситуации: беременность и роды, детская стоматология и ЛОР-операции, крупные хирургические вмешательства. Здесь речь не о стадиях болезни, а о сценариях высокого риска, для которых нужны отдельные планы профилактики кровотечений и подбор гемостатических средств. [42]

Осложнения и последствия

Наиболее частые последствия - анемия на фоне хронических кровопотерь и снижение качества жизни из-за повторяющихся кровотечений из носа и дёсен. У женщин - утомляемость и снижение работоспособности из-за тяжёлых менструаций. Своевременное лечение железодефицита и профилактика кровотечений решают большую часть этих проблем. [43]

Крупные хирургические вмешательства без подготовки чреваты опасными кровотечениями, потребностью в массивных трансфузиях и повторных операциях. Поэтому планирование - лучшая профилактика осложнений: для каждого вмешательства нужен индивидуальный протокол, включающий трансфузионную готовность и антифибринолитики. [44]

Существенная проблема - аллосенсибилизация после повторных трансфузий тромбоцитов: выработка антител к антигенам комплекса Ib-IX-V или к антигенам лейкоцитарной системы человека делает последующие переливания малоэффективными и повышает риск неонатальной тромбоцитопении у будущего ребёнка из-за переноса материнских антител через плаценту. Чтобы снизить риск, применяют лейкоредуцированные, по возможности подогнанные по антигенам лейкоцитарной системы человека тромбоциты и стремятся ограничивать частоту переливаний. [45]

Редко, но описаны жизнеугрожающие кровотечения, включая внутричерепные. Они чаще возникают при травмах, родах, обширных операциях, а также на фоне сопутствующей антикоагулянтной терапии. Эти сценарии требуют готовности к применению рекомбинантного активированного фактора семь и экстренных трансфузионных мер. [46]

Таблица 5. Что осложняет течение и ухудшает исход

Фактор	Механизм	Как предотвращать
Отсутствие подготовки к вмешательству	Неконтролируемая кровопотеря	Индивидуальный протокол, гемостатические меры. [47]
Частые переливания тромбоцитов	Образование антител к антигенам	Лейкоредукция, подбор по антигенам, экономное использование. [48]
Приём антиагрегантов и нестероидных противовоспалительных средств	Ухудшение функции тромбоцитов	По возможности избегать, согласовывать назначения. [49]
Крупные операции, роды	Высокий гемостатический риск	Планирование с гематологом, готовность к трансфузии и антифибринолитику. [50]

Когда обращаться к врачу

Обратиться к врачу стоит, если у вас или у ребёнка частые и длительные носовые кровотечения, кровоточивость дёсен, синяки без выраженной травмы, а также если кровотечения долго не останавливаются после стоматологических манипуляций. Это особенно актуально при семейных случаях похожих симптомов. Гематолог назначит базовые анализы и, при необходимости, направит в референс-центр. [51]

Немедленная помощь требуется, если появляются признаки тяжёлого кровотечения: чёрный стул, кровь в рвоте, внезапная сильная головная боль или слабость после травмы головы, одышка, выраженная слабость на фоне кровопотери. В таких ситуациях самолечение опасно - нужна скорая помощь и госпитализация в стационар, где есть трансфузиологическая служба. [52]

Если планируется операция, удаление зуба, роды, а ранее отмечалась повышенная кровоточивость, важно заранее информировать хирурга, стоматолога или акушера и пригласить гематолога для составления плана. Это позволит подготовить нужные препараты, трансфузионные компоненты и договориться о тактике анестезии. [53]

Женщинам с обильными менструациями стоит обсудить с гинекологом варианты медикаментозного контроля кровопотери и профилактику дефицита железа, чтобы не доводить ситуацию до госпитализации и переливаний. Грамотная долгосрочная стратегия обычно эффективнее «пожарного» лечения каждого отдельного эпизода. [54]

Диагностика

Шаг первый - общий анализ крови с ручной верификацией. Автоматический анализатор может недооценивать число тромбоцитов из-за их крупного размера. Поэтому важно посмотреть мазок: гигантские тромбоциты при умеренной тромбоцитопении - типичная подсказка в пользу диагноза. Параллельно оценивают железо и маркеры анемии при длительных кровопотерях. [55]

Шаг второй - функциональные тесты. Классическая находка - отсутствие агглютинации тромбоцитов в ответ на ристоцетин, причём добавление нормальной плазмы не исправляет картину. В отличие от болезни фон Виллебранда этот «дефект не поправим плазмой», так как проблема в рецепторе, а не в белке плазмы. Анализатор функции тромбоцитов PFA-100/200 показывает значительно удлинённое «время закрытия» на обоих картриджах. [56]

Шаг третий - проточная цитометрия. Это «золотой стандарт» подтверждения: резкое снижение экспрессии маркеров CD42b (GPIb-альфа) и CD42a (GPIX) на поверхности тромбоцитов подтверждает диагноз. Метод требует малого объёма крови и подходит детям. В референс-лабораториях доступны и расширенные профили, включающие другие рецепторы. [57]

Шаг четвёртый - молекулярно-генетическое тестирование. Панели генов для нарушений функции тромбоцитов включают GP1BA, GP1BB и GP9, что позволяет подтвердить наследственную природу и провести консультирование семьи. При выявлении доминантных вариантов прогноз кровоточивости обычно мягче, но профилактические меры по-прежнему нужны. [58]

Таблица 6. Диагностический алгоритм при подозрении на синдром Бернара-Сулье

Этап	Что делаем	Что считаем характерным
Общий анализ крови и мазок	Подтверждаем тромбоцитопению, оцениваем форму	Крупные тромбоциты, возможная недооценка числа автоматом
Функциональные тесты	Агрегометрия с ристоцетином, анализатор функции тромбоцитов	Отсутствие ответа на ристоцетин, удлинённое «время закрытия» PFA-100/200. [59]
Проточная цитометрия	Измеряем CD42b/CD42a	Резко сниженная экспрессия комплекса Ib-IX-V. [60]
Генетика	Панель генов	Подтверждение мутаций в GP1BA, GP1BB, GP9. [61]

Дифференциальная диагностика

В первую очередь синдром отличают от болезни фон Виллебранда. В обеих ситуациях нарушена адгезия, но механизмы разные: при болезни фон Виллебранда не хватает самого белка плазмы, а при синдроме Бернара-Сулье - рецептора на тромбоците. Поэтому в пробирке добавление нормальной плазмы «исправляет» реакцию при болезни фон Виллебранда и не исправляет при синдроме Бернара-Сулье. [62]

Следующая важная ветвь - врождённые макротромбоцитопении. Наиболее известны нарушения, связанные с геном MYH9 (синдромы Мея-Хегглина и др.), где тоже есть крупные тромбоциты, но дефект касается другого белка клеточного скелета и сопровождается специфическими сдвигами (например, включения в нейтрофилах, проблемы со слухом или почками). Проточная цитометрия и генетика быстро расставляют точки над «i». [63]

От иммунной тромбоцитопении синдром Бернара-Сулье отличает стабильная с детства картина, крупная форма тромбоцитов и характерные функциональные тесты. Иммунная тромбоцитопения обычно имеет острый или подострый дебют, реакцию на иммунную терапию и отсутствие стойкого дефекта адгезии. Ошибки с диагнозом приводят к ненужным иммуноглобулинам и глюкокортикостероидам. [64]

Наконец, в список сравнения входят тромбастения Гланцмана и «серый синдром тромбоцитов». В первом случае нарушен другой рецептор - интегрин IIb-IIIa, и страдает агрегация на аденозиндифосфат и коллаген, а во втором - дефицит альфа-гранул. Профиль агрегометрии, проточная цитометрия и генетика позволяют развести эти диагнозы по разным «полкам». [65]

Таблица 7. Чем синдром Бернара-Сулье отличается от «похожих» состояний

Состояние	Что на поверхности тромбоцита	Агрегометрия	Дополнительно
Синдром Бернара-Сулье	Дефект комплекса Ib-IX-V (CD42b/CD42a снижены)	Нет ответа на ристоцетин, плазма не «чинит»	Крупные тромбоциты, умеренная тромбоцитопения. [66]
Болезнь фон Виллебранда	Рецептор сохранён, мало белка плазмы	Ответ на ристоцетин снижен, плазма «чинит»	Дополнительные тесты фактора фон Виллебранда. [67]
Тромбастения Гланцмана	Дефект интегрина IIb-IIIa	Нарушена агрегация на физиологические агонисты	Проточная цитометрия: CD41/CD61 снижены. [68]
MYH9-связанные формы	Дефект цитоскелета, не рецептора	Различно	Включения в нейтрофилах, поражение почек/слуха. [69]

Лечение

Базовая стратегия лечения - минимизация провоцирующих факторов и готовность к точечному вмешательству при кровотечениях. Пациенту объясняют, какие лекарства усиливают кровоточивость (ацетилсалициловая кислота, большинство нестероидных противовоспалительных средств, антиагреганты), и чем их можно заменить. В быту полезны простые меры: бережная гигиена полости рта, мягкая щётка, использование местных гемостатических губок при порезах, прессация кровоточащего участка. [70]

Для слизистых кровотечений применяют антифибринолитические препараты, чаще транексамовую кислоту. Она уменьшает разрушение сгустка на слизистых и хорошо подходит для носовых кровотечений, кровоточивости дёсен и обильных менструаций. Существуют локальные формы - пропитанные марлевые тампоны, растворы для полоскания рта после стоматологических вмешательств. Эти меры нередко позволяют избежать стационара. [71]

Подготовка к стоматологии и небольшим операциям обычно включает транексамовую кислоту, местные гемостатики и чёткий план с хирургом. При умеренном риске достаточно местных мер; при значительном риске и низком числе тромбоцитов добавляют трансфузию тромбоцитов непосредственно перед вмешательством. Цель - пройти процедуру без массивной кровопотери и повторных походов в операционную. [72]

Трансфузии тромбоцитов - ключевой метод для контроля серьёзных кровотечений и в большой хирургии. Предпочтительно использовать лейкоредуцированные и, по возможности, подобранные по антигенам лейкоцитарной системы человека; это снижает риск выработки антител, из-за которых последующие переливания могут оказаться малоэффективными. При повторяющихся эпизодах всегда оценивают ответ на данную дозу и корректируют тактику. [73]

При рефрактерном кровотечении и при наличии антител к донорским тромбоцитам помогает рекомбинантный активированный фактор семь. Он обходит дефект тромбоцитарной адгезии и активирует образование фибринового сгустка на месте повреждения; вводится короткими курсами до остановки кровотечения или в первые часы после операции. По данным серий случаев, эффективны дозы около семидесяти-ста микрограмм на килограмм массы тела каждые два часа. [74]

Дезмопрессин как самостоятельное средство при синдроме Бернара-Сулье работает непредсказуемо: теоретически он повышает уровень фактора фон Виллебранда, но при дефекте рецептора тромбоцита это не всегда помогает. Тем не менее в отдельных отчётах отмечен полезный эффект при лёгких кровотечениях или в сочетании с другими мерами. Если его используют, это должна быть индивидуальная, краткосрочная тактика с контролем натрия в крови. [75]

Беременность и роды требуют отдельного протокола. На этапе подготовки определяют исходный уровень тромбоцитов, обсуждают возможность резервирования тромбоцитарных компонентов и планируют использование транексамовой кислоты сразу после родоразрешения. Нейроаксиальная анестезия при низком числе тромбоцитов и невозможности обеспечить гемостаз нежелательна; предпочтительны альтернативные методы обезболивания. После родов наблюдение продолжают не менее восьми недель из-за риска поздних кровотечений. [76]

Для контроля обильных менструаций обсуждают гормональные методы (например, внутриматочную систему с левоноргестрелом) и курсы антифибринолитиков в первые дни цикла. Такая стратегия уменьшает кровопотерю, снижает частоту анемии и потребность в переливаниях, улучшает качество жизни. Решение принимают совместно гинеколог и гематолог. [77]

У части пациентов перед плановыми вмешательствами рассматривают альтернативные или вспомогательные подходы: использование «бережной» хирургической техники с тщательным местным гемостазом, применение клеёв фибрина, холодовой коагуляции и «шаговой» тактики, позволяющей своевременно оценить эффект и дозировать гемостатические средства. Такие организационные детали иногда дают больший эффект, чем повышение доз лекарств. [78]

В единичных тяжёлых случаях у детей с жизнеугрожающими кровотечениями обсуждалась трансплантация кроветворных стволовых клеток как потенциально «исправляющая» дефект методика, а в экспериментальных моделях - генная коррекция. Это не стандарт лечения, но направление научного поиска, которое важно знать специалистам, работающим с крайне тяжёлыми формами. До рутинной практики этим подходам ещё далеко, поэтому в реальной жизни решают грамотная профилактика и своевременные гемостатические меры. [79]

Таблица 8. Инструменты терапии и когда их применять

Метод	Когда показан	Комментарии
Транексамовая кислота и местные гемостатики	Носовые, дёсневые кровотечения, стоматология, менструации	Растворы для полоскания, пропитанные тампоны, курсовой приём. [80]
Трансфузии тромбоцитов	Крупные операции, серьёзные кровотечения	Лейкоредуцированные, по возможности подобранные по антигенам. [81]
Рекомбинантный активированный фактор семь	Рефрактерные кровотечения, наличие антител	Дозы около 70-100 мкг/кг каждые 2 часа до эффекта. [82]
Дезмопрессин	Индивидуальные случаи лёгких кровотечений	Не стандарт; контролировать натрий в крови. [83]
Планирование беременности и родов	Всем пациенткам детородного возраста	Резерв тромбоцитов, раннее введение антифибринолитиков, выбор анестезии. [84]

Профилактика

Профилактика складывается из информирования и планирования. Пациенту выдают «паспорт кровоточивости» с диагнозом и рекомендациями, где перечислены нежелательные лекарства и контактные данные гематолога. Это простой документ, который резко упрощает коммуникацию с врачами скорой помощи и стоматологами. [85]

Избегание лекарств, ухудшающих функцию тромбоцитов, - фундаментальная мера. При необходимости обезболивания подбирают средства, не влияющие на агрегацию тромбоцитов, а для профилактики тромбозов применяют стратегии, не требующие антиагрегантов без крайней необходимости. Любые новые назначения стоит согласовывать с гематологом. [86]

Для семей с подтверждёнными мутациями важно генетическое консультирование: обсуждение рисков для будущих детей, опций дородового тестирования и ведения беременности. Это особенно актуально в регионах с высокой долей родственных браков. Чем раньше известно о диагнозе, тем безопаснее проходят беременность и роды. [87]

И, наконец, планирование вмешательств. Любая процедура - от удаления зуба до эндоскопии и полостной операции - требует короткого, но конкретного плана: кто отвечает за гемостатические препараты, где подготовлены тромбоцитарные компоненты, как будет контролироваться кровопотеря и в какие сроки пациент вернётся к привычной активности. Такая «логистика» - лучшая профилактика осложнений. [88]

Прогноз

Прогноз при синдроме Бернара-Сулье благоприятен при правильной тактике. Большинство людей с лёгким и умеренным течением живут активно, учатся и работают, рожают детей при междисциплинарном подходе к ведению беременности. Основные риски связаны не с ежедневной жизнью, а с незапланированными травмами и процедурами без подготовки. [89]

Тяжесть течения определяется генетическим вариантом и доступом к специализированной помощи. Там, где вовремя ставят диагноз и есть доступ к антифибринолитикам, проточной цитометрии и продуктам крови, удаётся избежать тяжёлых последствий. При отсутствии грамотного плана вмешательства увеличиваются потребность в трансфузиях и риск осложнений. [90]

Долгосрочные проблемы - анемия, качество жизни и риск аллосенсибилизации при множественных переливаниях - хорошо управляемы при экономном подходе к трансфузиям и упоре на профилактику. Перспективы науки, включая клеточные и генные подходы, вселяют надежду для самых тяжёлых форм в будущем, хотя пока остаются за пределами рутины. [91]

Главный принцип, определяющий исход, прост: информированный пациент и подготовленная команда. Когда все знают, что делать при кровотечении и как готовиться к процедуре, синдром перестаёт быть источником неожиданных угроз. [92]

FAQ

1. Что такое синдром Бернара-Сулье «в двух словах»?
Это наследственное нарушение «прилипания» тромбоцитов к повреждённой сосудистой стенке из-за дефекта рецептора на их поверхности. Проявляется склонностью к слизисто-кожным кровотечениям и гигантскими тромбоцитами в анализе крови. [93]

2. Насколько это редкое состояние?
Очень редкое: ориентировочно менее одного случая на миллион. Реже встречается в общей практике и чаще - в семьях из популяций с высокой долей родственных браков. [94]

3. Как ставят диагноз?
Комбинируют общий анализ крови с мазком (крупные тромбоциты), функциональные тесты (нет реакции на ристоцетин), проточную цитометрию (снижение CD42b/CD42a) и молекулярную генетику (мутации в GP1BA, GP1BB, GP9). [95]

4. Чем синдром отличается от болезни фон Виллебранда?
При болезни фон Виллебранда не хватает белка плазмы и добавление нормальной плазмы в пробирке «чинит» реакцию; при синдроме Бернара-Сулье дефект на стороне тромбоцита, поэтому плазма не помогает. [96]

5. Это всегда тяжёлая болезнь?
Нет. Тяжесть сильно различается: от лёгкой кровоточивости до серьёзных эпизодов. На выраженность влияют конкретная мутация, сопутствующие лекарства и подготовка к процедурам. [97]

6. Какие лекарства нельзя?
Нежелательны препараты, ухудшающие работу тромбоцитов: ацетилсалициловая кислота, большинство нестероидных противовоспалительных средств, классические антиагреганты. Их заменяют безопасными альтернативами по согласованию с врачом. [98]

7. Помогают ли переливания тромбоцитов?
Да, при операциях и серьёзных кровотечениях это основной метод. По возможности используют лейкоредуцированные и подогнанные по антигенам лейкоцитарной системы человека тромбоциты, чтобы снизить риск антител и потери эффективности. [99]

8. Что делать, если переливания перестали работать из-за антител?
Рассматривают рекомбинантный активированный фактор семь, иногда в сочетании с тромбоцитами и антифибринолитиками. Такой подход помогает обойти иммунную «блокаду» и остановить кровотечение. [100]

9. Как ведут беременность и роды?
Заранее составляют план: оценивают уровни тромбоцитов, готовят тромбоцитарные компоненты, используют транексамовую кислоту сразу после родов, осторожно выбирают анестезию. После родов наблюдают не менее восьми недель. [101]

10. Можно ли «вылечить навсегда»?
Пока нет стандартного «излечивающего» метода. В единичных крайне тяжёлых случаях обсуждали трансплантацию кроветворных стволовых клеток; в экспериментах изучаются генные подходы. В реальной практике решают профилактика, грамотная подготовка и современные гемостатические средства. [102]

Таблица 9. Короткий памятный лист для пациента

Ситуация	Что сделать
Носовое или дёсневое кровотечение	Прижать участок на 10-15 минут, использовать пропитывание транексамовой кислотой, при необходимости - обратиться в ЛОР-отделение. [103]
Планируются стоматология или операция	Сообщить о диагнозе, связать хирурга с гематологом, обсудить тромбоциты и антифибринолитики. [104]
Подбор обезболивания	Избегать средств, ухудшающих функцию тромбоцитов; выбирать альтернативы с врачом. [105]
Беременность и роды	Составить план с акушером-гинекологом и гематологом, подготовить компоненты крови. [106]

Таблица 10. «Лабораторный портрет» синдрома Бернара-Сулье

Тест	Ожидаемый результат	Комментарий
Общий анализ крови	Умеренная тромбоцитопения, высокий средний объём тромбоцита	Автомат может занижать число - проверяем мазок.
Мазок крови	Гигантские тромбоциты	Важный первый намёк на диагноз.
Агрегометрия с ристоцетином	Нет агглютинации; плазма не исправляет	Отличает от болезни фон Виллебранда. [107]
Анализатор функции тромбоцитов	Значительно удлинённое «время закрытия»	Экран-тест, не заменяет агрегометрию. [108]
Проточная цитометрия	Снижен CD42b/CD42a	Подтверждение дефекта рецептора. [109]