Антагонисты кальция
Все антагонисты кальция объединены общими механизмами блокирующего действия на кальциевые каналы. По химической структуре выделяют производные дигидропиридинов, к которым относятся нифедипин, нитрендипин, никардипин, нимодипин и некоторые другие препараты, производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил) и производные бензодиазепина (дилтиазем). Именно эти препараты находят применение в качестве гипотензивных средств.
Антагонисты кальция различаются не только по химической структуре, но и по тканевой селективности. Верапамил и дилтиазем имеют тропность к кальциевым каналам и миокарда, и сосудов, дигидропиридины отличаются большей тропностью к кальциевым каналам сосудов, причем у некоторых из них имеется избирательная тропность к коронарным (нисолдипин) или мозговым (нимодипин) сосудам. Такая тканевая селективность антагонистов кальция обусловливает различия в спектре их основных эффектов и в применении.
В анестезиологической практике используются не все антагонисты кальция этой группы, а только инъекционные формы верапамила, нифедипина, нисолдипина и реже дилтиазема, которые оказывают достаточно быстрый эффект.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Механизм действия антагонистов кальция связан с селективной блокадой высокопороговых потенциалзависимых кальциевых каналов, локализованных в гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах, миофибриллах миокарда, в клетках синоатриального (СА) и АВ узлов, в волокнах Пуркинье.
Кальциевые каналы активируются потенциалом действия, что позволяет кальцию входить внутрь клетки и служит пусковым механизмом для высвобождения кальция из внутриклеточных депо. Кальций участвует в генерации химической энергии, высвобождающейся в результате расщепления АТФ и отщепления богатой энергией фосфатной связи под влиянием кальций-зависимой АТФазы. В результате ряда последовательных процессов происходит активация сократительных белков, связывание Са2+ с белковым комплексом, получившим название тропонина, и образование перекрестных связей между сократительными белками актином и миозином, которые приближаются друг к другу и вызывают укорочение миофибрилл и сокращение гладких мышц. При расслаблении гладких мышц отмечается активное удаление кальция из цитоплазмы путем трансмембранного обмена на натрий. Антагонисты кальция подавляют проход кальция через заряженный вход мембранных каналов L-типа (от английского слова Large) в клетках гладких мышц сосудов и сердца, уменьшают доступность внутриклеточного кальция и вызывают расслабление мышц.
Влияние блокаторов кальциевых каналов на АД связано со снижением тонуса гладкой мускулатуры системных сосудов (периферическая вазодилатация). При этом происходит не только снижение АД, но и повышение притока крови к жизненно важным органам (сердцу, головному мозгу, почкам). Антагонисты кальция вызывают расширение сосудов преимущественно артериального и в меньшей степени венозного русла. Это объясняется большей чувствительностью гладкой мускулатуры артериального сосудистого ложа к этим ЛС.
Антагонисты кальция, за исключением, пожалуй, дилтиазема, снижают ДЛА и легочное сосудистое сопротивление у больных с ХОБЛ. Положительный эффект наблюдается и у больных с первичной легочной гипертензией.
Гипотензивный эффект антагонистов кальция сочетается с умеренным диуретическим и натрийуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению сосудистого сопротивления и ОЦК.
Антиангинальный эффект антагонистов кальция обусловлен расширением коронарных сосудов сердца, что ведет к увеличению коронарного кровотока. Эффект антагонистов кальция при однократном в/в введении развивается уже через несколько секунд и продолжается приблизительно 10 мин.
Антагонисты кальция обладают специфической способностью тормозить проникновение ионов Са2+ в миофибриллы, что в конечном итоге приводит к снижению механической работы сердца и уменьшению потребления кислорода миокардом. Снижение сократимости миокарда зависит от тропности антагонистов кальция к миоцитам и используемой дозы ЛС. Отрицательный инотропный эффект более выражен при использовании верапамила по сравнению с дилтиаземом, и его следует с осторожностью применять у больных с нарушением сократительной функции миокарда. Отрицательный инотропный эффект производных дигидроперидина клинически выражен слабо.
Вызываемая антагонистами кальция вазодилатация также оказывает влияние на производительность сердца за счет изменения постнагрузки и рефлекторного тонуса симпатической нервной системы. У больных с артериальной гипертонией уменьшение перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция и гемодинамическая разгрузка миокарда приводят к регрессу гипертрофии миокарда ЛЖ и улучшению диастолической функции миокарда. Эти эффекты антагонистов кальция лежат в основе кардиопротективного действия антагонистов кальция.
Антагонисты кальция блокируют поступление ионов кальция через электро-управляемые каналы, которые локализуются как в теле клетки, так и в пресинаптических окончаниях. Снижение поступления кальция в пресинапс сопровождается уменьшением выброса медиаторов, а блокада соматических кальциевых каналов приводит к изменению функционального состояния нейронов. Антагонисты кальция препятствуют накоплению ионов кальция в нейронах и увеличивают МК, оказывая прямое действие на гладкомышечные клетки артериальных сосудов головного мозга и косвенное - снижение высвобождения вазоактивных метаболитов и нейромедиаторов. Кроме того, подавляя образование свободных радикалов, антагонисты кальция оказывают защитное действие при ишемии мозга. Наиболее выраженным нейропротекторным действием обладает нимодипин, который помимо стабилизации функций нервных клеток оказывает преимущественное влияние на сосуды головного мозга и нормализует мозговое кровоснабжение. Внутривенное введение нимодипина в дозе 1-1,5 мг приводит к увеличению регионарного МК в среднем на 19,6%.
Антиаритмическое действие верапамила и дилтиазема заключается в подавлении перехода Са2+ через клеточную и внутриклеточную мембраны во время периода деполяризации и сопряженной фазы возбуждения - сокращения клетки. После начального быстрого поступления ионов натрия в клетку, сопровождающегося деполяризацией (фаза 0) и частичной реполяризацией в результате выхода калия из клетки (фаза 1), наступает фаза 2, характеризующаяся поступлением ионов кальция через медленные канальцы. Поступление ионов кальция замедляет реполяризацию и способствует образованию плато потенциала действия. В этот период клетка приобретает абсолютную рефрактерность. Кальциевые каналы активируются потенциалом действия. Снижение мембранного потенциала, возникающее при деполяризации, повышает проницаемость кальциевого канала, и кальций поступает внутрь клетки, создавая градиент концентрации. При реполяризации «ворота» кальциевых каналов закрываются, препятствуя перемещению ионов кальция. Антагонисты кальция верапамил и дилтиазем существенно не влияют на электрофизиологические свойства миокарда предсердий и желудочков. Их эффект преимущественно реализуется на уровне структур с «медленным» электрическим ответом. Антагонисты кальция угнетают автоматизм, замедляют проведение и увеличивают рефрактерность СА и АВ узлов. При в/в введении верапамила пик депрессии АВ проведения наступает через 10- 15 мин и длится в течение 6 ч. Антиаритмический эффект дилтиазема выражен слабее, чем у верапамила. Влияние производных дигидропиридина на проведение и рефрактерность СА и АВ узлов клинически незначимо.
Фармакокинетика
Большинство антагонистов кальция назначаются внутрь; верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин имеют формы для парентерального введения. Антагонисты кальция являются липофильными ЛС. После приема внутрь они характеризуются высокой скоростью всасывания, но вариабельной биодоступностью, что связано с наличием у них эффекта первого прохождения через печень.
В плазме крови антагонисты кальция в значительной степени (до 95%) связываются с белками, преимущественно с альбуминами и в меньшей степени с липопротеинами.
Метаболизм антагонистов кальция осуществляется по большей части в печени. Нифедипин и нимодипин метаболизируются практически полностью. При однократном в/в введении период полураспределения нифедипина составляет около 13 мин, а Т1/2 приблизительно 1,3 ч. У пожилых больных снижен метаболизм нифедипина при первом прохождении через печень; вследствие этого Т1/2 ЛС у них вдвое длиннее, чем у молодых пациентов. Эти различия, а также вероятность уменьшения церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации определяют начальную дозу нифедипина у пожилых в 5 мг. У больных циррозом печени Т1/2 увеличивается вследствие снижения активности метаболизирующих ферментов, уменьшения печеночного кровотока и гипопротеинемии. Поэтому суточную дозу нифедипина таким больным следует уменьшать.
Верапамил быстро метаболизируется в печени путем N-деалкилирования и О-деметилирования, распадаясь на несколько метаболитов. Наибольшее значение среди метаболитов имеет норверапамил, Т1/2 которого больше, чем самого верапамила. Накопление основного ЛС и его метаболитов в организме объясняет усиление эффективности при курсовом приеме верапамила. При в/в введении верапамила период полураспределения составляет 3,5 мин, а Т1/2 - 110 мин. Пожилым больным назначают более низкие дозы верапамила из-за уменьшения скорости метаболизма и печеночного кровотока. Дилтиазем почти полностью расщепляется в печени на два основных метаболита - деацетилдилтиазем и дезметилдилтиазем. Эти метаболиты обнаруживаются в плазме крови только после энтерального применения. Т1/2 дилтиазема составляет около 5 ч. Действие его при в/в введении наступает через 1 мин и продолжается 5- 10 мин.
Продукты метаболизма блокаторов кальциевых каналов после инактивации в печени выводятся почками в основном в виде неактивных продуктов. Лишь небольшая часть экскретируется через кишечник.
Антагонисты кальция: место в терапии
Большая часть ЛС этой группы с успехом используется для:
- коррекции гипертензии;
- устранения спазма коронарных артерий,
- защиты головного и спинного мозга от ишемии и профилактики развития неврологических нарушений у больных во время операций на брахиоцефальных артериях и операциях по поводу аневризм грудной аорты (нимодипин, нифедипин, верапамил);
- коррекции суправентрикулярных нарушений ритма (верапамил, дилтиазем).
Подобно другим гипотензивным ЛС, антагонисты кальция широко используют для снижения АД во время операции и в послеоперационном периоде как отдельно, так и в сочетании с бета-блокаторами, при пробуждении и экстубации больного. Некоторые авторы рекомендуют использовать их для профилактики гипертензии в ответ на ларингоскопию и интубацию трахеи. В анестезиологической практике нифедипин широко используют для коррекции АД как во время операции, так и в послеоперационном периоде. Его с успехом используют для коррекции АД у больных с расслаивающейся аневризмой грудной аорты. Целью применения нифедипина у больных с расслаивающей аневризмой аорты является поддержание САД на уровне не выше 100-120 мм рт. ст. для предупреждения дальнейшего расслоения аорты в период подготовки больного к операции. Антагонисты кальция применяют в виде однократного введения в дозе 10-20 мкг/кг или в виде инфузии, что предпочтительнее. В отличие от нитроглицерина применение его не сопровождается предварительным повышением АД и не сопровождается тахифи-лаксией, как это наблюдается в случае применения нитропруссида натрия. Инфузия ЛС в дозе 0,35-0,7 мкг/кг/мин вызывает быстрое снижение АД до желаемого уровня. При этом отмечается снижение САД на 26% и ДАД - на 23% от исходной величины без изменений ЧСС, ОПС на 18-20% без изменения СИ и транспорта кислорода. Для коррекции АД в период пробуждения и экстубации больного, коррекции АД в ответ на пережатие грудного отдела аорты, а также в послеоперационном периоде доза может быть увеличена до 3- 5 мкг/кг/мин.
В анестезиологической практике для коррекции гипертензии при пробуждении и во время экстубации больного, а также в послеоперационном периоде широко используется нимодипин. ЛС вводят под прямым контролем АД, начиная с максимальной дозировки и снижая ее по мере коррекции АД. Так же, как нифедипин, его применяют в виде инфузии в дозах 0,35-0,7 мкг/кг/мин. Для коррекции АД у больных при пережатии грудного отдела аорты или в период пробуждения и экстубации больного, а также в послеоперационном периоде дозу увеличивают при необходимости до 3-5 мкг/кг/мин.
Для кратковременной коррекции АД предпочтительным является дробное в/в введение небольших доз верапамила. В дозе 0,075 мг/кг он вызывает снижение САД на 23% без существенного снижения ЧСС или с небольшим урежением ЧСС (на 1 О/мин). При этом отмечается снижение ОПС на 20-25%. Продолжительность гипотензивного действия после в/в ведения составляет около 10-15 мин. Введение верапамила в аппарат ИК у больных во время АКШ сопровождается снижением как перфузионного давления, так и объема оксигенатора. Дилтиазем имеет менее выраженное антигипертензивное действие, поэтому для коррекции гипертензии в анестезиологической практике ЛС не нашел широкого применения.
Антагонисты кальция, особенно нифедипин, вызывают существенное снижение ДЛА и легочно-сосудистого сопротивления у больных с ХОБЛ и у больных с первичной легочной гипертензией.
Антагонисты кальция применяются для устранения спазма коронарных артерий во время операции на сердце, например после выполнения анастомоза с коронарной артерией. В большинстве случаев они оказываются более эффективными по сравнению с нитратами.
ЛС этой группы применяют при операциях на брахиоцефальных артериях для защиты головного мозга от ишемии на период пережатия и реконструкции сонной артерии, при операциях на грудном отделе аорты и дуге во время остановки кровообращения или пережатия аорты. Для этой цели наиболее предпочтительные антагонисты кальция - нифедипин и нимодипин.
В качестве антиаритмических средств антагонисты кальция в анестезиологической практике почти не применяются ввиду их слабой эффективности. Они чаще используются в послеоперационном периоде при возникновении суправентрикулярной тахикардии. Определенный эффект верапамил и дилтиазем оказывают при фибрилляции и трепетании предсердий вследствие замедления АВ проводимости. Для купирования наджелудочковой тахикардии верапамил вводят в/в медленно (более 1 мин) в дозе 0,07-0,15 мг/кг, при необходимости введение повторяют через 30 мин до максимальной дозы (10 мг). Следует отметить, что и в этих случаях верапамил не является ЛС первого выбора. В указанных дозах верапамил вызывает одновременное снижение АД на 23-25%, ОПС - на 20% от исходной величины, большие дозы могут привести к развитию АВ блокады.
Переносимость и побочные эффекты
Антагонисты кальция обычно хорошо переносятся больными. К проявлениям побочного действия следует отнести головокружение, головные боли, отеки в области голеностопных суставов, тахикардию, которые наблюдаются обычно у терапевтических больных при регулярном приеме. При использовании их в качестве гипотензивных средств во время операции возможно развитие гипотонии (довольно редко), которая быстро купируется прекращением инфузии ЛС или введением минимальных доз вазопрессоров. К нежелательным эффектам при использовании верапамила и дилтиазема относится зависящее от дозы замедление проводимости АВ узла (развитие блокад различной степени, брадикардия). Снижение используемой дозы ЛС или замена их производными дигидропиридина позволяет избежать этих нежелательных побочных эффектов. Из побочных эффектов нимодипина и дилтиазема следует отметить лишь возможность непродолжительного повышения уровня трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и щелочной фосфатазы, покраснение кожи, сыпь.
Противопоказания
Противопоказанием к использованию антагонистов кальция является повышенная чувствительность больного, выраженная гипотония, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, а для верапамила и дилтиазема - АВ блокада различной степени, брадикардия и сердечная недостаточность.
Предостережения
Использование ЛС этой группы для коррекции гипертензии следует проводить в условиях прямой регистрации АД. На столе у анестезиолога должны находиться вазопрессорные и холинолитические средства на случай развития чрезмерной гипотонии или брадикардии. Следует соблюдать осторожность при назначении верапамила и дилтиазема больным, принимающим препараты, подавляющие АВ проведение, особенно бета-блокаторы, или при интоксикации сердечными гликозидами.
Взаимодействие
Антагонисты кальция имеют широкий круг взаимодействия как фармакодинамического, так и фармакокинетического характера. Фармакодинамические взаимодействия проявляются изменением выраженности антигипертензивного эффекта (усилением или снижением) и усилением кардиодепрессивных эффектов (снижением сократимости миокарда, замедлением проведения по проводящим путям и т.д.). Фармакокинетические взаимодействия наблюдаются на уровне изменения активности метаболизма в печени (верапамил и дилтиазем угнетают цитохром Р450) и связывания с белками плазмы (для ЛС с высоким связыванием и узким терапевтическим индексом).
Многие их них имеют значение в основном в терапевтической практике при длительном назначении этих средств (в плане антагонизма и взаимодействия).