Деменция при болезни Альцгеймера - Лечение

Такрин

Такрин (9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин) был первым ингибитором холинэстеразы, получившим разрешения на применение при болезни Альцгеймера. Он является центрально действующим неконкурирующим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Хотя препарат был синтезирован в 1945 году, его способность ингибировать ацетилхолинэстеразу была выявлена лишь в 1953 году. Такрин замедляет нарастание симптомов у части больных с болезнью Альцгеймера, однако для достижения терапевтической дозы требуется несколько месяцев титрования дозы. Применение такрина при болезни Альцгеймера ограничивается необходимостью четырехкратного приема в день и частого контроля за концентрацией препарата в сыворотке, а также риском гепатотоксического эффекта и побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта.

Фармакокинетика

Такрин хорошо всасывается в кишечнике, однако его биодоступность может снижаться на 30-40% при приеме вместе с едой. Концентрация препарата в плазме достигает пика через 1-2 часа после приема внутрь. Постоянная концентрация достигается через 24-36 ч после начала регулярного приема. Объем распределения такрина составляет 300 л/кг, а период полуэлиминации - от 2 до Зч. Препарат метаболизируется в печени изоферментами CYP1A2 HCYP2D6. Он подвергается гидроксилированию и конъюгации с образованием 1-гидрокситакрина. Поскольку лишь очень небольшое количество такрина экскретируется почками, у больных с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Фармакодинамика

Основываясь на фармакологическом действии такрина, можно предположить, что его терапевтический эффект связан с увеличением концентрации ацетилхолина в мозге. Соотношение между концентрацией такрина в плазме и принятой внутрь дозой препарата имеет нелинейный характер. Концентрация такрина в плазме у женщин в два раза выше, чем у мужчин, возможно, вследствие более низкой активности CYP1A2. Поскольку компоненты табачного дыма индуцируют CYP1A2, у курящих уровень такрина в сыворотке на треть ниже, чем у некурящих. Клиренс такрина не зависит от возраста.

Клинические испытания

Обращает внимание значительная вариабельность в методологической корректности различных клинических исследований, оценивавших эффективность такрина при болезни Альцгеймера. Так, первые исследования дали обещающие результаты, но они не были контролируемыми. Результаты последующих исследований в 1980-х годах были неоднозначными, что объяснялось методологическими просчетами, в том числе применением неадекватных доз или недостаточной длительностью лечения. И лишь после двух хорошо спланированных 12- и 30-недельного исследований, продемонстрировавших эффективность такрина, препарат был разрешен к применению.

Проблемы, связанные с применением препарата

Для получения терапевтического эффекта суточная доза такрина должна быть не менее 80 мг и, как правило, более 120 мг. При этом минимальный срок титрования, необходимый для достижения дозы 120 мг/сут, должен составлять не менее 12 недель. При возникновении побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта или повышении активности трансаминаз период титрации может быть увеличен. Прием такрина должен быть прекращен, если активность печеночных трансаминаз превышает верхний уровень нормы в 5 раз. Однако прием препарата может быть возобновлен после нормализации уровня трансаминаз, поскольку в этом случае у значительного числа при условии более медленного титрования может быть достигнута доза, превышающая исходную. Во время клинических испытаний не было отмечено летальных исходов, вызванных гепатитом. Такрин следует с осторожностью применять при суправентрикулярных нарушениях сердечного ритма и язвенной болезни желудка, поскольку препарат усиливает парасимпатическую активность.

Побочные эффекты

Чаще всего такрин вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. К ним относятся диспепсия, тошнота, рвота, диарея, анорексия, боль в животе. При приеме препарата необходимо регулярно следить за активностью трансаминаз для своевременного выявления патологии печени, однако она часто остается асимптомной. Хотя частота многих побочных эффектов у больных, принимавших такрин, была аналогична их частоте в контрольной группе, принимавшей плацебо, выход из исследования значительно чаще наблюдался в группе, получавшей испытуемый препарат.

Лекарственные взаимодействия

При комбинации такрина с теофиллином или циметидином концентрация в сыворотке обоих препаратов увеличивается, поскольку они метаболизируются ферментом CYP1A2. Такрин тормозит активность бутилхолинэстеразы - фермента, обеспечивающего деградацию сукцинилхолина, благодаря этому эффект миорелаксантов может удлиняться.

[4]

Дозирование

Такрин можно назначить лишь после тщательного физикального исследования и определения активности печеночных трансаминаз. Лечение начинают с дозы 10 мг 4 раза вдень, в последующем ее увеличивают каждые 6 недель на 10 мг до достижения дозы 40 мг 4 раза вдень. Титрация может быть ограничена побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, повышением уровня трансаминаз или другими побочными явлениями. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды, но при этом биодоступность снижается на 30-40%. При повышении уровня трансаминаз очередное повышение дозы не проводится, а иногда требует и снижения дозы. Если прием такрина прекращен более чем на 4 недели, то возобновляют лечение вновь с дозы 10 мг 4 раза в день.

Контроль за состоянием печени и повторное назначение

Если больной хорошо переносит прием такрина, без значительного увеличения уровня печеночных трансаминаз (уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) не превышает верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) рекомендуют определять активность АЛТ 1 раз в 2 недели в течение 16 недель, затем 1 раз в месяц в течение 2 месяцев, а затем - один раз в 3 месяца. Если уровень АЛТ, превышает верхнюю границу нормы в 2-3 раза, рекомендуется проводить это исследование еженедельно. Если уровень АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 3-5 раз, то следует уменьшить дозу такрина до 40 мг в сутки и еженедельно контролировать активность ферментов. При нормализации уровня АЛТ титрация дозы может быть возобновлена, при этом активность трансаминаз должна определяться 1 раз в 2 недели. Если уровень АЛТ превысил верхнюю границу нормы в 5 раз, следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за появлением возможных признаков токсического гепатита. При развитии желтухи (уровень общего билирубина при этом обычно превышает 3 мг/дл) либо симптомов гиперчувствительности (например, лихорадки) лечение такрином должно был полностью прекращено без дальнейшего возобновления. В проведенных исследованиях гепатотоксического эффекта такрина у 88% больных удалось возобновить прием препарата, причем в 72% случаев была достигнута более высокая доза, чем та, на которой прием препарата пришлось прекратить.

При возобновлении приема такрина уровень ферментов в крови должен определяться еженедельно. После нормализации активности трансаминаз прием такрина возобновляют с дозы 10 мг 4 раза в день. Через 6 недель доза может быть повышена, если нет серьезных побочных эффектов, а уровень трансаминаз не превышает в три раза и более верхнюю границу нормы. После нормализации уровня трансаминаз допускается возобновление лечения даже в тех случаях, когда уровень АЛТ превышал верхнюю границу нормы до 10 раз. Однако при гиперчувствительности к такрину, проявляющейся эозинофилией или гранулематозным гепатитом, повторное назначение препарата не допускается.

[5], [6], [7], [8]

Терапевтическое действие такрина

Такрин может увеличивать продолжительность жизни больным с болезнью Альцгеймера и уменьшать потребность в помещении больного в учреждения по уходу. Двухлетнее наблюдение за 90% из 663 больных, принявших участие в 30-недельном клиническом испытании такрина, показало, что у тех из них, кто принимал более 80 мг такрина в сутки вероятность летального исхода или помещения в учреждения по уходу была ниже, чем у больных, принимавших более низкие дозы препарата - коэффициент асимметрии (odds ratio) > 2,7. Хотя отсутствие контрольной группы затрудняет обобщение результатов, зависимость эффекта от дозы делает их многообещающими.

[9], [10], [11],

Доненезил

Донепезила гидрохлорид (2,3-дигидро-5,6-деметокси-2[[1-(фенилметил)-4-пиперединил] метил] -1Н-инден-1-моногидрохлорид), стал вторым ингибитором ацетилхолинэстеразы, разрешенным в США к применению при болезни Альцгеймера. Его преимущество над такрином заключается в возможности однократного приема в сутки, отсутствии существенного гепатотоксического эффекта и необходимости регулярно контролировать активность ферментов в сыворотке. Кроме того, нет необходимости в длительном титровании дозы, и лечение можно сразу же начинать с терапевтической дозы. In vitro донепезил относительно избирательно блокирует ацетилхолинэстеразу и в меньшей степени действует на бутилхолинестэразу.

Фармакокинетика

При приеме внутрь биодоступность донепезила достигает 100%, причем на нее не влияет прием пищи. Концентрация препарата в плазме достигает пика через 3-4 ч после приема внутрь при стабильном объеме распределения 12 л/кг. Донепезил на 96% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (75%) и кислым а1-гликопротеином (21%). Стабильный уровень в плазме достигается через 15 дней, при этом возможно 4-7-кратное увеличение концентрации донепезила. Период полуэлиминации составляет 70 ч. Донепезил метаболизируется в печени ферментами CYP3D4 и CYP2D6 и подвергается глюкуронизации. В результате образуются два активных метаболита, два неактивных метаболита и множество малых метаболитов - все они экскретируются с мочой. По данным производителя, при заболеваниях печени (например, непрогрессирующем алкогольном циррозе) печеночный клиренс препарата снижается на 20% по сравнению со здоровыми лицами. При заболеваниях почек клиренс донепезила не меняется.

Фармакодинамика

Донепезил - неконкурентный обратимый ингибитор гидролиза ацетилхолина. Таким образом, он в основном увеличивает синаптическую концентрацию этого нейромедиатора в головном мозге. Донепезил активнее ингибирует ацетилхолинэстеразу, чем такрин, и в 1250 раз более эффективно блокирует ацетилхолинэстеразу, чем бутилхолинэстеразу. Имеется линейная корреляция между дозой, принимаемой внутрь (1-10 мг/сут) и концентрацией препарата в плазме.

Клинические испытания

Эффективность в виде замедления прогрессирования симптомов БА продемонстрирована в нескольких клинических испытаниях В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у больных с вероятным диагнозом болезни Альцгеймера донепезил в дозе 5 мг/сут вызывал значительное улучшение по ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive subscale - Шкала оценки болезни Альцгеймера/когнитивная подшкала) по сравнению с плацебо. При применении более низких доз (1 мг и 3 мг в сут) достоверного эффекта не отмечено. В другом 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании донепезил в дозах 5 мг и 10 мг вызывал существенное улучшение по ADAS-Cog по сравнению с плацебо. Различия между группами, принимавшими 5 мг и 10 мг препарата, не были статистически достоверными. При повторном обследовании после 3-недельного отмывочного периода терапевтический эффект донепезила не выявлялся. К концу 12 недели у больных, принимавших донепезил, отмечено также статистически значимое (при сравнении с группой, принимавшей плацебо) улучшение по шкале CIВIC-Plus, позволяющей оценить клиническое впечатление врача по результатам беседы с больным и ухаживающим за ним лицом.

Эффективность донепезила была продемонстрирована и в 30-недельном исследовании, предусматривающем оценку состояния больных по шкалам ADAS и CIВIC-Plus. В первые 24 недели исследование предусматривало активное лечение и было организовано по двойному слепому плацебо-контролируемому принципу, завершающие 6 недель представляли собой от-мывочный период, организованный по слепому плацебо-контролируемому принципу. Больные были случайно распределены на три группы, в одной из которых они принимали донепезил в дозе 5 мг/сут, в другой - 10 мг/сут (после недельного приема 5 мг/сут), в третьей - плацебо. К концу 24 недель отмечено статистически значимое (по сравнению с плацебо) улучшение по шкалам ADAS-Cog и CIВIC-Plus в обеих группах больных, принимавших донепезил. При этом существенных различий между больными, принимавшими 5 мг и 10 мг донепезила, выявлено не было. Однако к концу 6-недельного слепого отмывочного периода существенных различий между больными, принимавшими донепезил и плацебо, по ADAS-Cog отмечено не было. Это свидетельствовало о том, что донепезил не влияет на течение заболевания. Прямых сравнительных исследований такрина и донепезила не проводилось, однако наивысшая степень улучшения по ADAS-Cog на фоне приема донепезила была ниже, чем у такрина.

Проблемы, связанные с применением препарата

Донепезил не оказывает гепатотоксического действия. Поскольку донепезил усиливает активность парасимпатической системы, следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с суправентрикулярным нарушением сердечного ритма, включая синдром слабости синусового узла. Благодаря парасимпатомиметическому действию донепезил способен вызывать дисфункцию желудочно-кишечного тракта и увеличивать кислотность желудочного сока. На фоне лечения донепезилом следует внимательно наблюдать за больными, принимающими нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и имеющими в анамнезе язвенную болезнь, ввиду опасности желудочно-кишечного кровотечения. При приеме 10 мг в сутки тошнота, диарея и рвота наблюдаются чаще, чем при приеме 5 мг в сутки.

Побочные эффекты

К наиболее частым побочным эффектам донепезила относятся диарея, тошнота, инсомния, рвота, крампи, утомляемость и анорексия (таблица 9.6). Обычно они бывают легкими и проходят при продолжении лечения. Побочные эффекты чаще проявляются у женщин и пожилых больных. Тошнота, диарея и рвота - наиболее частые побочные эффекты донепезила, служащие причиной прекращения лечения. В одном из упоминавшихся исследований больные, принимавшие 10 мг в сутки (предварительно они в течение недели принимали 5 мг/сут) чаще отказывались от лечения, чем больные, принимавшие 5 мг в сутки. В открытой фазе исследования при повышении дозы до 10 мг/сут через 6 недель описанные побочные эффект наблюдалисьреже, чем при более быстром титровании-их частота была та же, что иу больных, принимавших 5 мг/сут.

Лекарственное взаимодействие

Исследования in vitro показывают, что значительная часть принятого препарата связывается с белками плазмы и может вытеснять другие препараты (фуросемид, варфарин, дигоксин) из их связи с белками. Однако имеет ли этот феномен клиническое значение, остается неясным. Этот вопрос очень существенен, поскольку многие больные с болезнью Альгеймера одновременно принимают несколько препаратов. Хотя производитель сообщает, что на связывание донепезила с альбумином не влияют фуросемид, варфарин или дигоксин, остается неясным, как меняется действие допенезила у больных с дефицитом питания или кахексией. Компания-производитель сообщает также, что допенезил не оказывает существенного фармакокинетического эффекта на действие варфарина, теофиллина, циметидина, дигоксина, хотя подтверждающие это положение данные не приводятся. За счет блокады бутилхолинэстеразы возможно усиление действия сукцинилхолина. Препараты, ингибирующие CYP2D6 или CYP3A4, могут тормозить метаболизм донепезила, что приводит к увеличению уровня в сыворотке обоих соединений. Напротив, индукторы CYP2D6 или CYP3A4 могут увеличивать элиминацию донепезила.

Дозирование и применение

Донепезил выпускается в таблетках, содержащих 5 мг и 10 мг допенезила гидрохлорида. Лечение рекомендуется начинать с дозы 5 мг один раз вдень. Чтобы свести к минимуму побочные эффекты, которые проявляются на фоне пиковой концентрации препарата, его обычно назначают вечером, при этом пик концентрации в плазме приходится на время сна. Результаты клинических испытаний не позволяют однозначно решить вопрос, целесообразно ли увеличивать дозу донепезила с 5 до 10 мг в сутки. Хотя статистически значимых различий в эффективности этих двух доз не получено, отмечена тенденция к более высокой эффективности дозы 10 мг/сут по сравнению с дозой 5 мг/сут. Больной и врач должны совместно принять решения, имеет ли смысл увеличивать дозу препарата до 10 мг/сут. Период полуэлиминации составляет 70 ч, однако этот показатель определялся у молодых лиц, а подобные исследования у пожилых не проводились. Поскольку фармакокинетические и фармакодинамические изменения у пожилых больных могут приводить к увеличению периода полуэлиминации препарата, у больных этой возрастной категории предпочтительнее использовать дозу 5 мг/сут. Опыт показывает, что увеличение дозы с 5 мг до 10 мг в сутки нужно проводить не ранее 4-6 недель, тщательно наблюдая за терапевтическим и возможными побочными эффектами.

[12], [13], [14], [15]

Галантамин

Конкурентный обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, не влияющий на бутирилхолинэстеразу. Кроме того, за счет аллостерического эффекта он способен повышать чувствительность никотиновых холинорецепторов. В мультицентровых испытаниях, проведенных в США и Европе, показано, что препарат в дозах 16 мг/сут и 24 мг/сут улучшает показатели шкалы ADAS, отражающие состояние речи, памяти, двигательных функций. Побочные эффекты отмечены у 13% больных, принимавших 16 мг/сут, и у 17% больных, принимавших 24 мг/сут. В настоящее время применение препарата при болезни Альцгеймера одобрено FDA.

[16], [17], [18], [19]

Ривастигмин

«Псевдонеобратимый» карбаматный ингибитор холинэстеразы с селективным действием в области гиппокампа и коры головного мозга. В 26-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании препарат оказался эффективнее, чем плацебо, оказывая благоприятное влияние на состояние памяти и других когнитивных функций, а также повседневную активность больного. Более высокие дозы (6-12 мг/сут) оказывали более значительный эффект, чем более низкие (1-4 мг). Последние в одном из исследований по эффективности не отличались от плацебо. Лечение обычно начинают с дозы 1,5 мг 2 раза в день, затем ее с учетом эффекта можно последовательно увеличивать до 3 мг 2 раза в день, 4,5 мг 2 раза вдень, 6 мг 2 раза в день. Интервал между повышениями дозы должен быть не менее 2-4 недель. Побочные эффекты (включая снижение массы тела) отмечаются примерно у половины больных, принимающих высокие дозы препарата, и в 25% случаев требуют его отмены.

Мемантин - производное амантадина, низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов и модулятор глутаматергической передачи. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что у больных болезнью Альцгеймера с умеренно выраженной и тяжелой деменцией на фоне приема мемантина отмечается замедление прогрессирования когнитивного дефекта, увеличение мотивации, двигательной активности, бытовой независимости пациентов и снижение нагрузки на лиц, осуществляющих уход за ними. Первоначальная доза мемантина - 5 мг/сут, через неделю ее увеличивают до 10 мг/сут, через 2-3 недели при недостаточном эффекте - до 20 мг/сут. В последующем доза при необходимости может быть увеличена до 30 мг/сут.

Экспериментальные фармакологические походы к лечению болезни Альцгеймера

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Ингибиторы холинэстеразы

Физостигмин - обратимый ингибитор холинэстеразы короткого действия, требующий частого введения. Его применение ограничивается частыми периферическими холинергическими эффектами, такими как тошнота и рвота. Разработана длительно действующая форма физостигмина для приема внутрь, эффективность которой была показана в клинических испытаниях III фазы, однако из-за частых побочных эффектов ее в настоящее время не применяют.

Эптастигмин - длительно действующая форма физостигмина (гептилфизостигмин), оказавшая некоторый положительный эффект при болезни Альцгеймера, хотя кривая «доза-реакция» имела инвертированную U-образную форму. В связи с частыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, а также сообщением о случае агранулоцитоза препарат не рекомендован к применению при болезни Альцгеймера.

Метрифонат - необратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, подобный по химической структуре отравляющим газам. Метрифонат блокирует ацетилхолинэстеразу в значительно большей степени, чем бутилхолинэстеразу. В настоящее время он используется для лечения шистосомоза. In vivo препарат превращается в дихлорвос - длительно действующий ингибитор органической холинэстеразы. Исследования на лабораторных животных и ранние клинические испытания дали обнадеживающие результаты, однако из-за токсичности в настоящее время препарат не разрешен к применению при болезни Альцгеймера.

[28], [29]

Агонисты мускариновых рецепторов

К настоящему времени идентифицировано 5 типов мускариновых рецепторов (М1-М5), вовлеченных в контроль над когнитивными и постуральными функциями. Эти рецепторы сопряжены с G-протеином и обнаружены в мозге и вегетативной нервной системе. М1-рецепторы наиболее распространены в тех отделах мозга, которые ответственны за память и обучение, и не затрагиваются при прогрессировании болезни Альцгеймера. М4-рецепторы представляют особый интерес, поскольку их плотность в коре головного мозга при болезни Альцгеймера увеличивается. При системном введении агонисты мускариновых рецепторов не способны имитировать нормальную пульсовую стимуляцию рецепторов, что, вероятно, является причиной снижения их чувствительности (десенситизации). Однако, по некоторым данным, тоническая стимуляция рецепторов может иметь значение в процессах внимания и поддержания бодрствования. Клинические исследования агонистов мускариновых рецепторов показали, что они способны оказывать положительный эффект. Возможно, что эти препараты могут быть более полезными на поздней стадии заболевания, когда численность пресинаптических холинергических нейронов значительно снижена, или в комбинации с ингибиторами холинэстеразы.

Миламелин. Неспецифический парциальный агонист мускариновых рецепторов, улучшающий когнитивные функции на лабораторной модели. Препарат хорошо переносится как здоровыми, так и больными болезнью Альцгеймера. Хотя доза миламелина, необходимая для стимуляции центральных холинергических систем, ниже дозы, обеспечивающей активацию периферической холинергической системы, при применении препарата возможны такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, болезненные спазмы в животе. В настоящее время проводится мультицентровое исследование миламелина при болезни Альцгеймера.

Ксаномелин. Парциальный агонист М1- и М4-рецепторов. Исследования показали в целом удовлетворительную переносимость препарата, однако в ряде случаев из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и артериальной гипотензии препарат приходилось отменять. В испытании III фазы было показано некоторое положительное влияние ксаномелина на «некогнитивные» симптомы. Исследована также форма для трансдермального введения препарата.

Никотин

Никотиновые холинорецепторы также играют важную роль в когнитивных функциях. Связываясь с пресинаптическими рецепторами, никотин облегчает высвобождение ацетилхолина и других нейромедиаторов, участвующих в процессах обучения и памяти. Исходя из этого, можно предположить, что агонисты никотиновых рецепторов могут быть эффективны при болезни Альцгеймера.

С помощью патоморфологических исследований и функциональной нейровизуализации у больных болезнью Альцгеймера выявлено уменьшение численности никотиновых рецепторов. При назначении больным болезнью Альцгеймера никотина у них уменьшается количество интрузионных ошибок. При лечении никотином отмечено его побочное действие на аффективный статус. Никотин может назначаться трансдермально или внутривенно. Можно предположить, что по мере прогрессирования заболевания эффективность никотина будет снижаться - параллельно уменьшению численности и чувствительности никотиновых рецепторов.

Механизмы гибели нейронов. Перспективы лечения болезни Альцгеймера связаны с разработкой препаратов, способных влиять на механизмы повреждения и гибели нейронов.

Другие средства, влияющие на глуматергическую передачу

Как уже упоминалось, усиление глутаматергической передачи может содействовать развитию апоптоза и габели клеток. В силу этого при болезни Альцгеймера могут быть полезны анирацетам и ампакины.

Анирацетам - производное пирролидина, влияющее на метаботропные и АМРА-чувствительные глутаматные рецепторы. Позитивная модуляция этих рецепторов может облегчать холинергическую передачу. У лабораторных животных и людей с экспериментально вызванными когнитивными нарушениями анирацетам улучшал выполнение тестов. Способность анирацетама положительно влиять на когнитивные функции показана и в некоторых клинических исследованиях, однако эти результаты не были подтверждены другими авторами. При приеме препарата отмечены спутанность сознания, утомляемость, тревога, беспокойство, инсомния и некоторые другие побочные эффекты, однако они не требовали отмены препарата. Препарат не оказывал существенного влияния на функцию печени.

Ампакины. Выявленное в мозге у больных с болезнью Альцгеймера снижение численности глугаматных АМРА-рецепторов может повлечь нарушение кальциевого гомеостаза и повреждение нейронов. Ампакины способны увеличивать активность АМРА-рецепторов и облегчать процессы обучения и памяти за счет усиления долговременной потенциации. Плацебо-контролируемые клинические испытания ампакинов II фазы, проведенные с участием здоровых взрослых мужчин, выявили способность препаратов улучшать немедленное воспроизведение. В настоящее время продолжается изучение безопасности и эффективности ампакина СХ-516.

Средства, уменьшающие окислительный стресс

Свободнорадикальное окисление может быть причиной повреждения нейронов при БА и других нейродегенератив-ных заболеваниях. Более того, свободные радикалы могут опосредовать токсическое действие бета-амилоида при болезни Альцгеймера (Pike, Cotman, 1996). Соответственно, антиоксидантные препараты могут быть эффективны при БА.

Витамин Е и селегилин. Витамин Е и селегилин оказывают антиоксидантное действие. В двухлетнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что у больных с умеренно выраженной или тяжелой болезнью Альцгеймера (по данным Clinical Dementia Rating Scale - Клинической шкалы оценки деменции) витамин Е (2000 МЕ/сут) и селегелин (10 мг/сут) по отдельности и в комбинации отдаляют некоторые события, наступление которых служило ориентиром для оценки эффективности: летальный исход, помещение в учреждение по уходу, утрата функций, связанных с самообслуживанием. При этом не отмечено усиления эффекта при комбинации селегелина и витамина Е. Ни один из препаратов, ни их комбинация не улучшали когнитивных функций по сравнению исходными показателями или показателями в группе больных, принимавших плацебо.

Идебенон. Идебенон по химической структуре близок к убиквинону - промежуточному продукту окислительного фосфорилирования. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании идебенон в дозах до 360 мг/сут оказывал положительное действие у больных с болезнью Альцгеймера. У больных, принимавших идебенон, через 6 и 12 месяцев лечения отмечены более благоприятные оценки по шкале ADAS (в том числе по когнитивной субшкале ADAS-Cog), а также более высокий балл по шкале Общего клинического впечатления, чем у больных, принимавших плацебо. В настоящее время в США проходят клинические испытания идебенона III фазы.

Экстракты растения Ginkgo biloba, возможно, обладающие антиоксидантным и антихолиэстеразным действием, широко испытывались при болезни Альцгеймера. В ряде исследований показано, что они способны оказывать умеренное положительное действие на некоторые когнитивные функции, но сравнительно мало влияют на общее состояние. Необходимы дополнительные исследования эффективности этих препаратов. Блокаторы кальциевых каналов. Поскольку нарушение гомеостаза кальция может быть одним их механизмов повреждения и гибели нейронов, при болезни Альцгеймера проводились клинические испытания блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция).

Нимодипин. По некоторым сообщениям, нимодипин способен улучшать процессы обучения и памяти у людей и лабораторных животных, хотя эти результаты не были подтверждены другими авторами. Возможно, что существует избирательная чувствительность нейронов к определенной дозе нимодипина, зависящая от оптимального уровня кальция в клетки. Так, в одном из исследований у больных с болезнью Альцгеймера показатели памяти (но не другие когнитивные функции) улучшались при приеме нимодипина в относительно низкой дозе (90 мг/сут), тогда как в более высокой дозе (180 мг/сут) эффект препарата не отличался от эффекта плацебо.

Фактор роста нервов

Фактор роста нервов (ФРН) - вещество, необходимое для выживания, регенерации и функционирования холинергических нейронов. ФРН транспортируется нейронами в ретроградном направлении и связывается с рецепторами в переднебазальном отделе мозга, гиппокампе, коре больших полушарий. Это приводит к увеличению синтеза ацетилхолина за счет усиления продукции ацетилхолин-трансферазы - фермента, обеспечивающего синтез этого нейромедиатора. Нейропротекторные свойства ФРН были выявлены у приматов в эксперименте с повреждением нейронов. В одном из клинических исследований у из 3 больных, которым ФРН вводили интравентрикулярно, отмечены увеличение церебрального кровотока, улучшение вербальной памяти, повышение плотности никотиновых рецепторов. По-видимому, ФРН регулирует состояние никотиновых рецепторов и способен усиливать метаболизм глюкозы в мозге. Но поскольку он не способен проникать через гематоэнцефалический барьер, его клиническое применение ограничено. Применение веществ, способных проникать через гематоэнцефалический барьер и потенцировать действие эндогенного ФРН, может быть эффективным при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях.

Эстрогены

Эстрогены могут предупреждать отложение амилоида в мозге и способствовать выживанию и росту холинергических нейронов. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании показано, что прием 17-Р-эстрадиола в течение 5 недель приводит к улучшению внимания и вербальной памяти. Эпидемиологические данные косвенно подтверждают, что эстрогены способны отдалять момент проявления болезни Альцгеймера. При проспективном наблюдении за большой группой женщин, 12,5% из которых принимали эстрогены в качестве заместительной терапии после менопаузы, отмечено, что у женщин, принимавших эстрогены, болезнь Альцгеймера развилась в более позднем возрасте, чем у женщин, не принимавших гормоны. Относительный риск развития болезни Альцгеймера у женщин, не принимавших эстрогены после менопаузы, был в три раза выше, чем у женщин, принимавших эстрогены в качестве заместительной терапии, - даже после учета этнической принадлежности, образования и генотипа АЛОЕ. Дополнительное подтверждение положительного эффекта эстрогенов было получено при исследовании женщин-пенсионерок - отмечено, что у женщин, принимавших эстрогены, риск развития болезни Альцгеймера был ниже, чем утех, кто не получал гормональную заместительную терапию. Положительный результат зависел от длительности приема и дозы эстрогена. У женщин, страдающих болезнью Альцгеймера, на фоне приема эстрогенов отмечены уменьшение выраженности медленноволновой активности на ЭЭГ, повышение церебрального кровотока в моторной зоне коры и базальных отделах лобной коры по данным SPECT. У женщин с болезнью Альцгеймера через 3 и 6 недель после начала приема эстрогенов отмечено увеличение оценки по MMSE (Mini-Mental State Examination - Краткая шкала психического статуса). Тем не менее в двух недавно проведенных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях не удалось подтвердить способность эстрогенов замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера.

[30], [31], [32], [33]

Комбинированное лечение

Поскольку патогенез болезни Альцгеймера, по-видимому, имеет мультифакториальный характер, представляется логичным использовать для ее лечения сочетание нескольких препаратов. Возможно, что в будущем при лечении болезни Альцгеймера будут использовать комбинированный (мультимодальный) подход, подобный тому, что в настоящее время применяют при терапии артериальной гипертензии, заболеваний сердца, онкологических заболеваний, СПИДа. Ретроспективный анализ результатов 30-недельного испытания такрина показал, что более значительное улучшение функциональных и когнитивных показателей отмечалось у тех женщин, которые одновременно принимали эстрогены. Имеются данные о положительном эффекте комбинации ингибиторов холинэстеразы и глутаматергического препарата мемантина. Однако только проспективное исследование комбинаций ингибиторов холинэстеразы с эстрогенами, мемантином или другими препаратами позволит установить их эффективность и рекомендовать в качестве стандартной терапии. Сочетание двух или нескольких препаратов не всегда приводит к усилению эффекта. Например, при испытании витамина Е и селегилина было показано, что каждый из препаратов превосходил плацебо по ряду оцениваемых «некогнитивных» показателей, однако при комбинации этих препаратов дополнительного усиления эффекта отмечено не было. Комбинированная терапия болезни Альцгеймера предусматривает не только сочетание нескольких лекарственных средств, но и сочетание медикаментозной терапии с воздействием на психосоциальные факторы с целью коррекции когнитивных и поведенческих расстройств, имеющих место при болезни Альцгеймера.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]