Лекарства от бронхиальной астмы

Основные цели лечения больных бронхиальной астмой:

• установление и поддержание контроля над проявлениями бронхиальной астмы;
• предупреждение обострений заболевания;
• поддержание дыхательной функции на уровне, максимально близком к нормальному;
• поддержание нормальной жизнедеятельности;
• предотвращение побочных эффектов при лечении;
• предотвращение развития необратимого компонента бронхиальной обструкции;
• предотвращение летального исхода заболевания.

Критерии контроля (контролируемого течения) бронхиальной астмы:

• минимальные (в идеале отсутствующие) симптомы, включая ночную астму;
• минимальные (крайне редкие) обострения;
• отсутствие экстренных визитов к врачу;
• минимальная потребность в ингаляциях бета2-агонистов;
• отсутсвие ограничений активности, включая физическую нагрузку;
• суточные колебания ПСВ < 20%; минимальные (или отсутствующие) побочные действия лекарств;
• нормальные или близкие к нормальным показатели ПСВ.

Основные группы лекарственных средств, применяемых для лечения бронхиальной астмы

Противовоспалительные средства:

1. Натрия кромогликат (интал)
2. Натрия недокромил (тэйлед)
3. Дитек
4. Гпюкокортикоиды (преимущественно местно - е виде ингаляций а также внутрь и парентерально)

Бронходилататоры:

1. Стимуляторы адренергических рецепторов:
   1. стимуляторы альфа- и бета1-2-адренсрецепторов (адреналин, эфедрин);
   2. стимуляторы бета2- и бета1-адренорецепторов (изадрин, новодрин, эуспиран);
   3. селективные бета2-адреностимуляторы.
      • короткодействующие - сальбутамол, тербуталин, салмефамол, ипрадол;
      • длительно действующие - салметерол, формотерол).
2. Антихолинергические средства:
   1. ипратропиум бромид (атровент);
   2. беродуал;
   3. тровентол;
3. Метилксантины:
   1. эуфиллин;
   2. теофиллин

Лечение больных бронхиальной астмой должно быть индивидуализированным, учитывать этиологический, клинико-патогенетические варианты и включать:

• элиминационные мероприятия (устранение контакта со значимыми для данного больного и потенциальными аллергенами, а также неспецифическими раздражителями);
• лекарственную терапию (патогенетическую и симптоматическую);
• немедикаментозные методы лечения (натуротерапию).

Основное значение в фазу обострения бронхиальной астмы имеет лекарственная терапия. Она предусматривает подавление воспалительных избиений слизистой оболочки бронхов и восстановление их нормальной проходимости. С этой целью применяются две основных группы лекарственных препаратов: противовоспалительные средства и бронходилататоры.

Воздействие на патофизиологическую стадию

В патофизиологической стадии развиваются бронхоспазм, отек, воспаление слизистой оболочки бронхов и вследствие этого, приступ удушья. Многие мероприятия в этой фазе способствуют непосредственному купированию приступа удушья.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Бронходилататоры

Бронходилататоры - большая группа препаратов, расширяющих бронхи. Бронходилататоры (бронхолитики) подразделяются следующим образом:

1. Стимуляторы адренергических рецепторов.
2. Метилксантины.
3. М-холиноблокаторы (холинолитики).
4. Альфа-адреноблокаторы.
5. Антагонисты кальция.
6. Спазмолитики.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Стимуляторы адренергических рецепторов

В гладкой мускулатуре бронхов имеются альфа- и бета2-адренорецепторы, через которые симпатическая нервная система оказывает регулирующее влияние на бронхиальный тонус. Возбуждение бета2-рецепторов приводит к расширению бронхов, возбуждение альфа- (постсинаптических) адреноренорецепторов вызывает бронхосуживающий эффект и сужение бронхиальных сосудов (это приводит к уменьшению отека слизистой бронхов).

Механизм расширения бронхов при стимуляции бета2-адренорецепторов следующий: стимуляторы бета2-адренорецепторов повышают активность аденилциклазы, это ведет к увеличению содержания циклического 3,5-АМФ, он, в свою очередь, способствует транспорту ионов Са++ из миофибрил в саркоплазматической ретикулум, что задерживает взаимодействие актина и миозина в мускулатуре бронха, который в результате расслабляется.

Стимуляторы бета-адренорецепторов не обладают противовоспалительным действием и не являются базисными средствами для лечения астмы. Наиболее часто они применяются при обострении заболевания для купирования приступа удушья.

Стимуляторы адренергических рецепторов подразделяются на следующие подгруппы:

• бета1,2- и альфа-адреностимуляторы (адреналин, эфедрин, теофедрин, солутан, эфатин);
• бета1 и бета2-адреноспшуляторы (изадрин, новодрин, эуспиран);
• селективные бета2-адреностимуляторы.

Бета1,2- и альфа-адреностимуляторы

Адреналин стимулирует бета2-адренорецепторы бронхов, что приводит к бронходилатации; стимулирует α-рецепторы, что вызывает спазм бронхиальных сосудов и уменьшает отек бронхов. Стимуляция а-адренорецепторов ведет также к повышению АД, возбуждение бета2-рецепторов миокарда приводит к тахикардии и повышению потребности миокарда в кислороде.

Препарат выпускается в ампулах по 1 мл 0.1% раствора и применяется для купирования приступа бронхиальной астмы. Вводится подкожно 0.3-0.5 мл, при отсутствии эффекта через 10 мин введение повторяют в той же дозе. Препарат действует в течение 1-2 ч, он быстро разрушается катехол-О-метилтрансферазой.

Возможны побочные действия адреналина (они развиваются при частом его применении и особенно у пожилых людей, одновременно страдающих ИБС): тахикардия, экстрасистолия, появление болей в области сердца (за счет повышения потребности миокарда в кислороде), потливость, тремор, возбуждение, расширение зрачков, повышение артериального давления, гипергликемия.

При частом применении адреналина возможно развитие эффекта последействия: из адреналина образуется метанефрин, блокирующий β-рецепторы в бронхах, что способствует усилению бронхоспазма.

Противопоказания к применению адреналина:

• гипертоническая болезнь;
• обострение ИБС;
• сахарный диабет;
• токсический зоб.

Эфедрин - непрямой стимулятор альфа- и бета-адренорецепторов. Препарат вытесняет норадреналин из пресинаптических окончаний симпатических нервов, тормозит его обратный захват, повышает чувствительность адренорецепторов к норадреналину и адреналину, высвобождает адреналин из коры надпочечников. Кроме того, он обладает незначительным прямым альфа-стимулирующим действием, применяется для купирования приступов бронхиальной астмы, а также при хронической бронхиальной обструкции. Для купирования приступа вводят 1 мл 5% раствора подкожно. Действие начинается через 15-30 мин и длится около 4-6 ч, т.е. по сравнению с адреналином действует позже, но продолжительнее. При хронической бронхиальной обструкции применяется в таблетках по 0.25 г (1 таблетка 2-3 раза в день), в ингаляциях (0.5-1 мл 5% раствора в разведении изотоническим раствором натрия хлорида 1:3, 1:5).

Побочные действия сходны с таковыми у адреналина, но менее выражены и уменьшаются при одновременном применении димедрола.

Бронхолитин содержит эфедрин, глауцин, шалфей, принимают по 1 ст. ложке 4 раза в день.

Теофедрин - комбинированный препарат следующего состава: теофиллин, теобромин, кофеин - по 0.5 г, амидопирин, фенацитин - по 0.2 г, эфедрин, фенобарбитал, экстракт беладонны - 0.2 г, лабелин - 0.0002 г.

Бронхорасширяющий эффект обусловлен эфедрином, теофиллином, теобромином. Назначается обычно при хронической бронхиальной обструкции по 1/2-1 таблетке утром и вечером. Возможно купирование легких приступов удушья.

Солутан - комбинированный препарат, оказывает бронхолитическое (холино- и спазмолитическое) и отхаркивающее действие. Применяется при хронической бронхиальной обструкции по 10-30 капель 3 раза в день. Следует учитывать возможность непереносимости примулы и других компонентов лекарства.

Эфатин - выпускается в виде аэрозоля. Содержит эфедрин, атропин, новокаин. Назначается по 2-3 вдоха 3 раза в день.

Препарат купирует приступы бронхиальной астмы, однако, перед применением препарата следует выяснить переносимость новокаина.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]

β2- и β1-адреностимуляторы

β2- и β1-адреностимуляторы стимулируют бета2-адренорецепторыв бронхах и расширяют их, но одновременно стимулируют бета1-адренорецепторы миокарда и вызывают тахикардию, повышение потребности миокарда в кислороде. Стимуляция бета2-рецепторов вызывает также расширение бронхиальных артерии и ветвей легочной артерии (возможно развитие синдрома "замыкания бронхов").

Шадрин (изопропилнорадреналин) - выпускается в таблетках по 0.005 г, во флаконах для ингаляций по 25 мл 0.5% раствора и 100 мл 1% раствора, а также в виде дозированного аэрозоля.

Для купирования нетяжелого приступа бронхиальной астмы принимают одну таблетку под язык (или держат во рту до полного растворения). При сублингвальном приеме действие начинается через 5-10 мин и длится около 2-4 ч.

Можно применять ингаляцию 0.1-0.2 мл 0.5% или 1% раствора или с помощью дозированного ингалятора медихалера - 0.04 мг на 1 вдох, бронхорасширяющий эффект начинается через 40-60 секунд и продолжается 2-4 ч. Препарат применяется в любой форме 2-3 раза в день.

Частое использование Шадрина может вызвать учащение и утяжеление приступов бронхиальной астмы в связи с тем, что продукт распада 3-метоксиизопреналин оказывает блокирующее влияние на бета2-рецепторы.

Побочные действия препарата: тахикардия, возбуждение, бессонница, экстрасистолия.

Аналоги Шадрина:

• новодрин (Германия) - флаконы для ингаляций (100 мл 1% раствора), таблетки по 0.02 г для сублингвального приема;
• эуспиран в таблетках по 0.005 г и флаконах для ингаляций по 25 мл 1% раствора (20 капель на ингаляцию). Выпускаются также дозированные аэрозоли эуспирана.

Селективные бета2-адреностимулягоры

Селективные бета2-адреностимуляторы избирательно (селективно) стимулируют бета2-адренорецепторы бронхов, вызывая их дилатацию, почти не оказывают стимулирующего влияния на бета1-адренорецепторы миокарда.

Они устойчивы к действию катехол-О-метилтрансферазы и моноаминооксидазы.

Механизм действия селективных бета2-адреностимуляторов:

• возбуждение бета2- адренорецепторов и расширение бронхов;
• улучшение мукоцилиарного клиренса;
• угнетение дегрануляции тучных клеток и базофилов;
• предупреждение высвобождения лизосомальных ферментов из нейтрофилов;
• снижение проницаемости мембранлизосом.

Селективные бета2-адреностимуляторы предлагается классифицировать следующим образом:

• селективные:
  • короткодействующие: сальбутамол (вентолин), тербуталин (бриканил), салмефамол, ипрадол;
  • длительнодействующие: сальметерол, формотерол, серевент, вольмакс, кленбутерол;
• обладающие частичной селективностью: фенотерол (беротек), орципреналина сульфат (алупент, астмопент).

Пролонгированные селективные бета2-адреностимуляторы

Пролонгированные селективные бета2-адреностимуляторы синтезированы в конце 80-х годов, длительность действия этих препаратов около 12 ч, продленный эффект обусловлен их накоплением в легочной ткани.

Сальметерол (серевен) применяется в виде дозированного аэрозоля по 50 мкг 2 раза в сутки. Эта доза достаточна для больных с бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения. При более тяжелом течении заболевания назначается доза 100 мкг 2 раза в сутки.

Формотерол - применяется в виде дозированного аэрозоля 12-24 мкг 2 раза в сутки или в таблетках по 20, 40, 80 мкг.

Вольмакс (сальбутамол SR) - оральная форма сальбутамола пролонгированного действия. Каждая таблетка содержит 4 или 8 мг сальбутамола, состоит из наружной непроницаемой оболочки и внутреннего ядра. В наружной оболочке имеется отверстие, допускающее осмотически регулируемое выделение препарата. Контролируемый механизм высвобождения сальбутамола обеспечивает постепенное поступление активного вещества на протяжении длительного времени, что позволяет назначать препарат всего 2 раза в сутки и использовать его для профилактики бронхиальной астмы.

Кленбутерола гидрохлорид (спиропент) - применяется в таблетках по 0.02 мг 2 раза в сутки, при тяжелом течении можно повысить дозу до 0.04 мг 2 раза в сутки.

В отличие от сальбутамола и других короткодействующих бета2-стимуляторов у пролонгированных препаратов эффект наступает не быстро, поэтому они применяются преимущественно не для купирования, а для профилактики приступов удушья, в том числе ночных. Эти препараты обладают также противовоспалительным действием, так как снижают проницаемость сосудов, предупреждают активацию нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов, угнетают выделение гистамина, лейкотриенов и простагландинов из тучных клеток. Продленные селективные бета2-стимуляторы реже вызывают снижение чувствительности бета-рецепторов к ним.

По мнению некоторых исследователей, длительно действующие бета2-адреностимуляторы следует чаще сочетать с глюкоокортикоидами в ингаляциях. В России выпускается бета-агонист продленного действия сольтос в виде таблеток по 6 мг, длительность действия более 12 ч, принимается 1-2 раза в день. Особенно эффективен при ночной астме.

Короткодействующие селективные бета2-адреностимуляторы

Сальбутамол (вентолин) выпускается в следующих формах:

• дозированный аэрозоль, назначают по 1-2 вдоха 4 раза в день, 1 вдох=100 мкг. Применяется для купирования приступа бронхиальной астмы. При ингаляционном применении только 10-20% введенной дозы достигает дистальных отделов бронхов и альвеол.при этом препарат, в отличие от адреналина и Шадрина, не подвергается метилированию с участием катехол-О-метилтрансферазы, т.е. не трансформируется в легких в метаболиты с бета-блокирующим эффектом. Большая часть применяемого ингаляционно сальбутамола оседает в верхних дыхательных путях, проглатывается, всасывается в желудочно-кишечном тракте, может вызывать побочные явления (сердцебиение, тремор рук), однако они выражены слабо и наблюдается лишь у 30% больных. Сальбутамол считается одним из самых безопасных β-симпатомиметиков - бронходилататоров. Препарат можно применять также в виде ингаляций с помощью небулайзера (по 5 мг в изотоническом растворе натрия хлорида по 5-15 мин не чаще 4 раз в сутки), с помощью спинхалера в порошкообразной форме по 400 мг не более 4 раз в сутки. Применение спинхалера позволяет увеличить поступление сальбутамола в мелкие бронхи;
• таблетки по 0.002 г и 0.004 г для приема внутрь, применяются 1-4 раза в день при хронической бронхиальной обструкции в суточной дозе 8-
  16 мг.

Вентодиск - новая форма вентолина, состоит из 8 пузырьков, запечатанных в двойной слой фольги. Каждый пузырек содержит мельчайший порошок сальбутамола (200-400 мкг) и частицы лактозы. Ингаляция препарата из вентодиска после прокалывания его иглой производится с помощью специального ингалятора - дискхайлера. Использование вентодиска позволяет вводить Сальбутамол даже при неглубоком дыхании. Ингалируется 4 раза в день для купирования приступов бронхиальной астмы.

Сальмефамол выпускается в виде дозированных аэрозолей, применяется для купирования приступа астмы - 1-2 вдоха 3-4 раза в день, один вдох = 200 мкг.

Тербуталин (6риканил) выпускается в следующих формах:

• дозированный аэрозоль для купирования приступа бронхиальной астмы, назначают по 1 вдоху 3-4 раза в день, 1 вдох = 250 мкг;
• ампулы по 1 мл 0.05% раствора, вводится внутримышечно по 0.5 мл до 4 раз в день для купирования приступа;
• таблетки по 2.5 мг, применяются внутрь по 1 таблетке 3-4 раза в день при хронической бронхиальной обструкции;
• таблетки продленного действия по 5 и 7.5 мГ (по 1 таблетке 2 раза в сутки).

Ипрадол выпускается в следующих формах:

• дозированный аэрозоль для купирования приступа бронхиальной астмы, 1-2 вдоха 3-4 раза в день, 1 вдох = 200 мкг;
• ампулы по 2 мл 1% раствора, назначают внутривенно для купирования приступа бронхиальной астмы;
• таблетки по 0.5 мг, применяют по 1 таблетке 2-3 раза в день внутрь для лечения хронической бронхиальной обструкции.

Короткодействующие селективные бета2-адреностимуляторы начинают свое действие при ингаляции через 5-10 мин (в некоторых случаях раньше), максимум действия проявляется через 15-20 мин, продолжительность действия 4-6 ч.

Частично селективные бета2-адреностимуляторы

Эти препараты стимулируют значительно и преимущественно бета2-адренорецепторы бронхов и вызывают бронходилатацию, но все-таки в определенной степени (особенно при избыточном применении) стимулируют бета1-адренорецепторы миокарда и могут вызвать тахикардию.

Алупент (астмопент, орципреналин) применяется в следующих формах:

• дозируемый аэрозоль для купирования приступа бронхиальной астмы, назначают по 1-2 вдоха 4 раза в день, один вдох равен 0.75 мг;
• ампулы для купирования приступа бронхиальной астмы по 1 мл 0.05% раствора, вводят подкожно, внутримышечно (по 1мл); внутри венно капельно (1-2 мл в 300 мл 5% глюкозы);
• таблетки по 0.02 г для лечения хронической бронхиальной обструкции, принимают по 1 таблетке 4 раза в день внутрь.

Фенотерол (беротек) выпускается в виде дозированного аэрозоля. Применяется для купирования приступа бронхиальной астмы. Назначается по 1 вдоху 3-4 раза в день, 1 вдох = 200 мкг.

В последние годы выпускается комбинированный препарат дитек - дозированный аэрозоль, одна доза содержит 0.05 мг фенотеролгидробромида (беротека) и 1 мг динатриевой соли хромоглициновоЙ кислоты (интала).

Дитек обладает свойством предупреждать дегрануляцию тучных клеток и расширять бронхи (через возбуждение бета2-адренорецепторов бронхов). Следовательно, его можно применять как для профилактики приступов бронхиальной астмы, так и для их купирования. Назначается по 2 дозы 4 раза в день ежедневно, в случае развития приступа можно ингалировать еще 1-2 дозы.

Побочные действия при лечении бета-адреностимуляторами:

• чрезмерное применение препаратов вызывает тахикардию, экстрасистолию, учащает приступы стенокардии, эти явления наиболее выражены у неселективных и у частично селективных бета2-адреностимуляторов;
• при длительном приеме бета-адреноблокаторов или их передозировке развивается резистентность к ним, ухудшается бронхиальная проходимость (эффект тахифилаксии).

Побочные действия связаны, с одной стороны, с возникновением блокады бета-адренорецепторов продуктами метаболизма и уменьшением в ряде случаев количества бета-рецепторов, а, с другой стороны, с нарушением дренажной функции бронхов из-за развития синдрома "замыкания" (расширение бронхиальных сосудов и увеличение отека слизистой оболочки бронхов). С целью уменьшения синдрома "замыкания легких" рекомендуется сочетать прием 0-адреностимуляторов с приемом эуфиллина или эфедрина (последний стимулирует α-рецепторы, суживает сосуды и уменьшает отек бронхов).

Побочные эффекты реже и меньше выражены при использовании селективных бета2-адреностимуляторов продленного действия.

При лечении ингаляционными симпатомиметиками необходимо соблюдать следующие правила (успех лечения на 80-90% зависит от правильного вдоха):

• до введения препарата сделать глубокий выдох;
• вдох производить медленно за 1-2 секунды до нажатия на клапан ингалятора (нажатие на него должно приходиться на момент максимальной скорости вдоха);
• после ингаляции препарата задержать дыхание на 5-10 секунд.

Некоторые больные не могут синхронизировать вдох с моментом поступления препарата. Таким больным рекомендуется использовать спейсеры, индивидуальные ультразвуковые ингаляторы (небулайзеры), переходить на ингаляции лекарственных средств в порошкообразном виде с помощью спинхалеров, дискхалеров, турбохалеров или на прием внутрь таблетированных форм.

Спейсеры представляют собой емкости, С помощью которых больные получают дозированный аэрозоль без необходимости координировать нажатие на клапан баллона и вдох. Использование спейсера снижает побочные эффекты ингалируемых препаратов, в том числе глюкокортикоидов, и увеличивает их поступление в легкие.

Метилксантины

Из группы метилксатинов применяются теофиллин, теобромин, эуфиллин.

Эуфиллин - это соединение теофиллина (80%) и этилендиамина (20%), применяемого для лучшего растворения теофиллина. Главная составная часть эуфиллина - теофиллин.

Механизм действия теофиллина:

• ингибирует фосфодиэстеразу, вследствие чего уменьшается разрушение и происходит накопление цАМФ в гладкой мускулатуре бронхов. Это способствует транспорту ионов Са++ из миофибрилл в саркоплазматический ретикулум, а, следовательно, задерживается реакция взаимодействия актина и миозина и бронх расслабляется;
• угнетает транспорт ионов кальция через медленные каналы клеточных мембран;
• тормозит дегрануляцию тучных клеток и выделение медиаторов воспаления;
• блокирует аденозиновые пуриновые рецепторы бронхов, при этом устраняется бронхосуживающее действие аденозина и тормозящее действие на высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервов;
• улучшает почечный кровоток и усиливает диурез, увеличивает силу и частоту сокращений сердца, понижает давление в малом круге кровообращения, улучшает функцию дыхательных мышц и диафрагмы.

Теофиллин рассматривается как препарат для купирования бронхиальной астмы (эуфиллин) и как средство базисной терапии.

Эуфиллин выпускается в ампулах по 10 мл 2.4% раствора. Внутривенное введение в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида должно проводиться очень медленно (в течение 5 мин). При быстром введении возможны падение артериального давления, головокружение, тошнота, шум в ушах, сердцебиение, покраснение лица, чувство жара.

Введенный внутривенно эуфиллин действует около 4 ч, у курильщиков действие препарата слабее и менее длительное (около 3 ч). Внутривенное капельное введение препарата удлиняет действие его до 6-8 ч и значительно реже вызывает описанные выше побочные реакции. Внутривенно капельно вводится 10 мл 2.4% раствора в 300 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Значительно реже для купирования приступа бронхиальной астмы используется внутримышечное введение 1 мл 24% раствора эуфиллина, купирующий эффект его значительно слабее.

При хронической бронхиальной обструкции применяются плюральные формы эуфиллина.

Внутрь принимают эуфиллин, выпускаемый в таблетках по 0.15 г, его назначают после еды. Однако при приеме таблеток возможны явления раздражения желудка, появление тошноты, болей в подложечной области.

Для уменьшения этих явлений можно рекомендовать прием эуфиллина в капсулах, еочетанное применение эуфиллина и эфедрина усиливает бронхолитический эффект обоих препаратов.

Можно приготовить порошок и применять в капсулах 3 раза в день:

• эуфиллин - 0.15 г
• эфедрин - 0.025 г папаверин - 0.02 г

Эуфиллин при приеме внутрь лучше всасывается в виде спиртовых растворов.

Можно рекомендовать следующие прописи:

• эуфиллина - 5 г
• спирта этилового 70% - 60 мл
• дистиллированной воды до - 300 мл

Принимать по 1 -2 столовые ложки 3-4 раза в день.

• эуфиллина - 3 г
• эфедрина - 0.4 г
• калия йодида - 4 г
• спирта этилового 50% - 60 мл
• дистиллированной воды до 300 мл

Принимать по 1-2 столовые ложки 3-4 раза в день после еды.

Для лечения хронической бронхиальной обструкции и профилактики ночных приступов астмы широко применяется эуфиллин в свечах:

• эуфиллина - 0.36 г
• масла какао - 2 г

Эуфиллин в свечах действует около 8-10 ч. Вводится 1 свеча в задний проход на ночь (желательно вводить после самопроизвольного опорожнения кишечника или после предварительной очистительной клизмы). Возможно повторное введение утром.

Можно воспользоваться свечами дипрофиллина по 0.5 г. Это 7-бета, 3-диоксипропил) - теофиллин, который по фармакологическим свойствам близок к эуфиллину.

Теофиллин - применяется для лечения хронической бронхиальной обструкции. Выпускается в виде порошков (принимается по 0.1-0.2 г 3 раза в день), в свечах по 0.2 г (вводится в прямую кишку на ночь для профилактики ночных приступов астмы). Можно рекомендовать пропись Б. Е. Вотчала:

• теофиллина - 1.6 г
• эфедрина - 0.4 г
• натрия барбитала - 3 г
• спирта этилового 50% - 60мл
• дистиллированной воды - до 300 мл

Принимать по 1-2 столовые ложки 3 раза в день.

Препараты пролонгированных теофиллинов

К основным недостаткам обычного теофиллина относят небольшую широту терапевтического действия (10-20 мкг/мл), колебания уровня препарата в крови между приемами, быструю элиминацию из организма, необходимость приема внутрь 4 раза в сутки.

В 70-е годы появились препараты теофиллина пролонгированного действия. Преимущества пролонгированных препаратов следующие:

• сокращение кратности приемов;
• увеличение точности дозирования;
• более стабильное терапевтическое действие;
• предотвращение приступов бронхиальной астмы в ответ на физическую нагрузку;
• профилактика ночных и утренних приступов удушья.

Пролонгированные препараты теофиллина делятся на 2 группы: препараты I поколения (действуют 12 ч и назначаются 2 раза в сутки) и препараты II поколения (действуют 24 ч и назначаются 1 раза в сутки).

Лечение теофиллинами продленного действия целесообразно проводить под контролем концентрации препарата в крови. Теофиллин имеет небольшую широту терапевтического действия.

Минимальная терапевтическая концентрация теофиллина в крови составляет 8-10 мкг/мл, концентрация свыше 22 мкг/мл считается токсической.

Большинство препаратов теофиллина продленного действия имеют период полувыведения 11-12 ч, терапевтическая концентрация в крови достигается через 3-5 периодов полувыведения, т.е. через 36-50 ч или на 3 сутки от начала лечения. Оценивать эффект и проводить коррекцию дозы теофиллина следует не ранее, чем на 3 сутки от начала лечения.

В легких случаях интоксикация теофиллином проявляется тошнотой, рвотой, тахикардией, в более тяжелых - желудочковыми аритмиями, артериальной гипотензией, гипогликемией. Наиболее грозное осложнение передозировки теофиллина - судороги (вследствие блокады центральных рецепторов аденозина).

При интоксикации теофиллином промывают желудок, назначают активированный уголь, симптоматические средства (противоаритмические, противосудорожные, препараты калия), в более тяжелых случаях проводят гемосорбцию.

Курение способствует выведению теофиллина из организма. У курильщиков максимальная концентрация продленных теофиллинов почти в 2 раза ниже, чем у некурящих.

Фармакокинетика теофиллинов характеризуется циркадными ритмами. При приеме внутрь утренней дозы теофиллина скорость всасывания выше, чем вечерней. При двукратном приеме пролонгированных препаратов пик дневной концентрации приходится на 10 ч утра, ночной - на 2 ч ночи.

В нашей стране из продленных препаратов теофиллина наиболее часто применяются теопек, теобцолонг.

Теопек - таблетки теофиллина пролонгированного действия, содержат по 0.3 г теофиллина в сочетании с композиционным полимерным носителем, что обеспечивает дозированное высвобождение теофиллина в желудочно-кишечном тракте. После приема теопека максимальная концентрация теофиллина в крови наблюдается через 6 ч.

Высвобождение теофиллина из таблеток теопека происходит только при запивании их водой в количестве не менее 250 мл. При этом создается более высокая концентрация теофиллина в крови.

Таблетку можно делить пополам, но нельзя размельчать.

Согласно инструкции, в первые 1-2 дня препарат назначают по 0.15 г (1/2 таблетки) 2 раза в день, в последующем разовую дозу увеличивают до 0.3 г 2 раза в день (утром и вечером).

В 1990 г. В. Г. Кукес опубликовал следующие данные по клинической фармакологии теопека:

• разовый прием дозы 0.3 г не вызывает изменений в состоянии больных, при курсовом лечении теопеком эффект отмечался на 3-5 день;
• при отсутствии эффекта увеличение дозы до 400, 450, максимально до 500 мг теопека на прием приводит к достоверному бронхолитическому эффекту. Оптимальная концентрация теофиллина в крови создается при приеме 2 раза в сутки;
• препарат достоверно снижает давление в легочной артерии. Ю.Б. Белоусов (1993) приводит следующие рекомендации по лечению теопеком:
• лечение целесообразно начинать с однократной минимальной дозы;
• однократную минимальную дозу увеличивают постепенно через 3-7 дней на 50-150 мг в зависимости от клинического эффекта и концентрации теофиллина в крови;
• препарат применяют 2 раза в сутки;
• при частых ночных приступах удушья 2/3 суточной дозы назначают вечером, 1/3 - утром;
• применение препарата на ночь в двойной дозе приводит к увеличению концентрации теофиллина в сыворотке крови выше нормы;
• у больных с ночными приступами удушья наиболее рационально однократное применение препарата на ночь в дозе 300-450 мг;
• при отсутствии строгой зависимости возникновения приступов удушья от времени суток назначают по 300 мг утром и вечером.

Теотард - ретард-капсула содержит 200, 350 или 500 мг безводного теофиллина. После приема внутрь всасывается 100%. В течение первых 3 дней препарат принимают по 1 капсуле 2 раза в день (детям назначается 200 мг, взрослым - 350 мг, при необходимости можно повысить дозу до 500 мг).

Теобиолонг таблетки пролонгированного действия, содержащие по 0.1 теофиллина в сочетании с биорастворимым полимером. Назначают внутрь после еды (не измельчая и не растворяя в воде). Лечение начинают с дозы 0.1 г два раза в день с интервалом 12 ч. Через 2-3 дня при отсутствии побочных эффектов дозу увеличивают: назначают по 0.2-0.3 г 2-3 раза в день в зависимости от терапевтической эффективности и переносимости.

Разовая доза не должна превышать 0.3 г, суточная - 0.6 г.

Увеличение разовой дозы выше 0.3, а суточной выше 0.6 г допустимо только в редких случаях, под строгим врачебным контролем и под контролем концентрации теофиллина в крови, которая не должна превышать 20 мкг/мл.

По сравнению с теопеком препарат действует несколько более длительно и более часто вызывает сердцебиение и головную боль.

За рубежом разные пролонгированные препараты теофиллина выпускаются в виде таблеток или капсул с гранулами под названием "Теодур", "Теотард", "Дурофиллин-ретард", "Ретафил" и др.

Содержание теофиллина в таблетках и капсулах составляет от 0.1 до 0.5 г.

Ретафил - выпускается в таблетках по 0.2 и 0.3 г. На первой неделе лечения суточная доза препарата составляет 300 мг. Затем дозу увеличивают до 600 мг. Препарат принимают 2 раза в день - утром и вечером.

Побочные эффекты теофиллина

Выраженность и характер побочных эффектов теофиллина зависят от концентрации препарата в крови. При концентрации теофиллина 15-20 мкг/мл возможны побочные эффекты со стороны органов пищеварения (тошнота, анорексия, рвота, диарея). При концентрации теофиллина 20-30 мкг/мл поражается сердечно-сосудистая система, что проявляется тахикардией, аритмиями сердца. В наиболее тяжелых случаях возможно развитие трепетания и фибрилляции желудочков. Риск развития неблагоприятных влияний на сердечно-сосудистую систему возрастает у лиц старше 40 лет, а также у пациентов, страдающих ИБС.

При более высоких концентрациях теофиллина в крови отмечаются выраженные изменения центральной нервной системы (бессоница, тремор рук, психомоторное возбуждение, судороги). В ряде случаев могут быть метаболические нарушения - гипергликемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, метаболический ацидоз, респираторный алкалоз. Иногда развивается полиурия.

Во избежание развития побочных эффектов при лечении теофиллином продленного действия необходимо учитывать следующие факторы:

• возраст больного;
• тяжесть течения бронхиальной астмы;
• сопутствующие заболевания;
• возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами;
• целесообразность проведения мониторинга концентрации теофиллина в крови при длительном применении.

Противопоказания к пролонгированным теофиллинам: повышенная индивидуальная чувствительность к теофиллину, беременность, кормление грудью, эпилепсия, тиреотоксикоз, инфаркт миокарда.

М-холиноблокаторы (холинолитики)

Парасимпатическая система и холинергические рецепторы играют большую роль в формировании гиперреактивности бронхов и развитии бронхиальной астмы. Гиперстимуляция холинергических рецепторов приводит к усилению дегрануляции тучных клеток с выходом большого количества медиаторов воспаления, что способствует развитию в бронхах воспалительной и бронхоспастической реакций и их эквивалентов.

Следовательно, снижение активности холинергических рецепторов может оказать благоприятное влияние на течение бронхиальной астмы.

Максимальная плотность холинергических рецепторов характерна для крупных и менее выражена в бронхах среднего калибра. В мелких бронхах холинергических рецепторов значительно меньше и они играют небольшую роль в развитии их спазма. Это объясняет меньшую эффективность холинолитиков при лечении бронхиальной астмы по сравнению со стимуляторами бета-адренорецепторов. В отличие от холинергических, адренергические рецепторы расположены равномерно по всему бронхиальному дереву, причем в средних бронхах имеется некоторое преобладание α-рецепторов, а в мелких - бета-рецепторов. Вот почему бета-адреностимуляторы высокоэффективны при заболеваниях, протекающих с обструкцией мелких бронхов - бронхиальной астме и дистальном бронхите.

М-холинолитики блокируют М-холинореактивные структуры и тем самым уменьшают бронхосуживающее влияние блуждающего нерва.

Эта средства показаны прежде всего при развитии ваготонического (холинергического) варианта бронхиальной астмы. В этих случаях нередко обнаруживаются системные явления ваготонии: сочетание с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, наклонность к артериальной гипотензии, брадикардии, гипергидроз ладоней и т.д.

Довольно часто холинолитики бывают эффективны и при атонической бронхиальной астме, хроническом обструктивном бронхите.

Наиболее часто применяются следующие холинолитики.

Атропин - можно применять для купирования приступа астмы, для этого вводят 0.5-1 мл 0.1% раствора подкожно. В ряде случаев можно получить купирующий эффект путем ингаляции мелкодисперсного аэрозоля (0.2-0.3 мг атропина в разведении 1:5, 1:10) в течение 3-5 мин. Терапевтический эффект сохраняется около 4-6 ч. Атропин эффективен при бронхиальной обструкции средней степени тяжести. При передозировке атропина появляются сухость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодации, тахикардия, гипотония кишечника, затруднение мочеиспускания. Атропин противопоказан при глаукоме.

Платифиллин - назначают 1 мл 0.2% раствора подкожно 1-3 раза в день, порошки - внутрь по 0.002-0.003 Г 3 раза в день. Применяют в инъекциях для купирования приступа бронхиальной астмы, в порошках - для лечения хронической обструкции бронхов.

Метацин - вводят 1 мл 0.1% раствора подкожно для купирования приступа астмы. По спазмолитическому действию превосходит атропин, имеет менее выраженные побочные действия. В таблетках применяется по 0.002 г 3 раза в день для лечения хронической бронхиальной обструкции.

Экстракт белладонны - применяется в порошках при хронической бронхиальной обструкции по 0.015 г 3 раза в день.

Приводим некоторые прописи, содержащие холинолитики, для купирования легких приступов астмы и для лечения хронической бронхиальной обструкции:

• Метацина 0.004 г
• Экстракта белладонны 0.01 г
• Эфедрина 0.015 г
• Теофиллина 0.1 г

Принимать по 1 порошку 3 раза в день.

• Эуфиллина 0.15
• Эфедрина 0.025
• Димедрола 0.025
• Папаверина 0.03
• Платифиллина 0.003

Принимать по 1 порошку 3 раза в день.

• Эуфиплииа 0 15 г
• Платифиллина 0.003 г
• Эфедрина 0.015 г
• Фенобарбитала 0.01 г

Принимать по 1 порошку 3 раза в день.

Ипратропиум бромид (атровент) - четвертичное производное атропина, является антихолинергетическим препаратом, действующим преимущественно на холинорецепторы бронхов. Он характеризуется высокой активностью как конкурентный антагонист нейромедиатора ацетилхолина, связывается с холинергическими рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов и подавляет вагусопосредованную бронхоконстрикцию. Ипратропиум бромид более избирателен в отношении холинергических рецепторов, что выражается в более высокой бронхолитической активности по сравнению с атропином и меньшим подавлением слизеобразования при ингаляционном применении.

При ингаляционном введении препарата всасываемость его минимальная. Можно считать, что действие его носит местный характер без сопутствующих системных эффектов. Действие ипратропиума бромида начинается через 5-25 мин после ингаляции, достигает максимума в среднем через 90 мин, продолжительность действия - 5-6 ч. Повышение дозы увеличивает продолжительность действия. По сравнению с атропином действие препарата на бронхи более сильное и продолжительное при менее выраженном влиянии на холинорецепторы других органов (сердца, кишечника, слюнных желез). В связи с этим у атровента значительно меньше побочных действий и лучшая переносимость по сравнению с атропином.

Атровент применяется для купирования нетяжелых приступов удушья (преимущественно при ваготонических формах), а также при тонических обструктивных бронхитах с гиперактивностью холинергической системы. Кроме того, атровент показан при трахеобронхиальной дискинезии, при астме физического усилия и в случае эмфизематозного типа хронической бронхиальной обструкции. Выпускается в виде дозированного аэрозоля. Назначают по 2 вдоха (1 вдох = 20 мкг) 3-4 раза в день.

Атровент выпускается также и в других формах:

• капсулы для ингаляций (в одной капсуле 0.2 мг) - ингалируется по 1 капсуле 3 раза в день;
• раствор для ингаляций - используется 0.025% раствор препарата (в 1 мл содержится 0.25 мг) по 4-8 капель с помощью распыляющего устройства 3-5 раз в сутки.

Окситропиум бромид - близок к атровенту.

Тровентол - отечественный препарат, по действию близок к атровенту. Назначается по 2 вдоха (1 вдох = 40 мкг) 3-4 раза в сутки для профилактического приема и по 2 вдоха для купирования приступа удушья. После однократной ингаляции 80 мкг бронхорасширяющий эффект начинается через 20-30 мин, достигает максимума через 1 ч и продолжается до 5 ч.

Атровент и тровентол хорошо сочетаются со стимуляторами бета2-адренорецепторов.

Беродуал - комбинированный аэрозольный препарат, содержащий холинолигик атровент и бета2-адреностимулятор беротек (фенотерол). Такая комбинация позволяет получить бронхолитический эффект при меньшей дозе фенотерола (беротека). Каждая доза беродуала содержит 0.5 мг фенотерола и 0.02 мг атровента. Препарат показан для купирования острых приступов удушья, а также для лечения хронической бронхиальной обструкции. Обычная доза для взрослых составляет 1-2 дозы аэрозоля 3 раза в день, при необходимости 4 раза в день. Начало действия препарата - через 30 сек, максимальный эффект развивается через 2 ч, длительность действия не превышает 6 ч.

Общие показания для применения холинолитиков при бронхиальной астме:

• бронхообструктивный синдром на фоне воспалительных заболеваний бронхов (М-холиноблокаторы - средство выбора);
• бронхиальная обструкция, провоцируемая физической нагрузкой, холодом, вдыханием пыли, газов;
• бронхообструктивный синдром с выраженной бронхореей;
• купирование приступа удушья у больных с противопоказаниями к назначению бета2-адреностимуляторов.

Альфа-адреноблокаторы

Блокируют α-рецепторы бронхов и тем самым могут вызывать бронходилатирующий эффект. Однако действие это выражено слабо и широкого применения эти препараты в лечении бронхиальной астмы не получили.

Дроперидол - назначается по 1 мл 0.025% раствора внутримышечно или внутривенно, иногда применяется в комплексной терапии I стадии астматического статуса. Препарат оказывает успокаивающее действие, может снять возбуждение у больных в состоянии астматического статуса.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция - это вещества, которые тормозят вход ионов кальция внутрь клеток по потенциал-зависимым кальциевым каналам.

Антагонисты кальция могут предупредить и уменьшить патогенетические механизмы бронхиальной астмы (бронхоспазм, гиперсекрецию слизи, воспалительный отек слизистой оболочки бронхов), поскольку эти процессы, а также хемотаксис эозинофилов, высвобождение из тучных клеток биологически активных веществ (гистамина, медленно действующей субстанции) зависят от проникновения ионов кальция внутрь соответствующих клеток по медленным кальциевым каналам.

Однако клинические исследования не показали существенного эффекта антагонистов кальция при лечении атопической бронхиальной астмы.

Вместе с тем обнаружено, что антагонисты кальция могут предотвращать развитие гипоксемической легочной гипертензии у больных бронхиальной астмой. Для этого можно применять нифедипин (коринфар, форидон, кордафен) по 10-20 мг 3-4 раза в день внутрь (при астме физического усилия - под язык).

Антагонисты кальция также целесообразны при сочетании бронхиальной астмы с артериальной гипертензией.

Г. Б. Федосеев (1990) изучал влияние коринфара на бронхиальную проходимость и получил следующие результаты:

• разовый прием 20 мг не вызывает достоверных изменений бронхиальной проходимости, т.е. не оказывает бронхолитического эффекта;
• нифедипин снижает чувствительность и гиперреактивность бронхов к ацеталхолину наиболее эффективна суточная доза 60 мг, суммарная доза - 840 мг;
• антагонистами кальция следует лечить больных бронхиальной астмой, с улучшением показателей реактивности и чувствительности бронхов под влиянием однократного воздействия препарата.

[31]

Спазмолитики

Из спазмолитиков применяются преимущественно производные изохинолина - папаверин и но-шпа. Механизм спазмолитического действия этих препаратов окончательно не ясен. В последние годы установлено, что они являются ингибиторами фосфодиэстеразы и вызывают внутриклеточное накопление цАМФ, что в конечном счете приводит к расслаблению гладкой мускулатуры, в том числе в бронхах. Эти препараты могут применяться для улучшения бронхиальной проходимости, но обычно в сочетании с другими бронхолитическими средствами.

Папаверин - применяется в таблетках по 0.04 г 3 раза в день внутрь; в инъекциях - 2 мл 1% раствора внутримышечно.

Но-шпа - применяя в таблетках по 0.04 г 3 раза в день внутрь - в инъекциях - 2 мл раствора внутримышечно, внутривенно.

Г. Б. Федосеев предлагает проводить хронотерапию и хронопрофилактику бронхиальной астмы. Наибольшее ухудшение бронхиальной проходимости отмечается в период от 0 до 8 ч (у многих больных в 4 ч ночи). Прием лекарств, в частности ингаляционных: бронхолитиков, надо приурочить к моменту ожидаемого приступа. Ингаляции бета-адреномиметиков назначают за 30-45 мин до предполагаемого приступа бронхиальной проходимости, интала - за 15-30 мин, бекломета - за 30 мин, прием эуфиллина - за 45-60 мин.

Отхаркивающие средства и фитотерапия

При бронхиальное астме оправдано применение отхаркивающих средств, так как облегчая отхождение мокроты, они улучшают бронхиальную проходимость и позволяют быстрее купировать обострение бронхиальной астмы.

Здесь будут приведены те лекарственные и растительные средства, которые наиболее подходят для лечения бронхиальной астмы в связи с хорошей их переносимости.

Бромгексин (бисольвон) - назначается в дозе 8 мг, в таблетках, 3 раза в день. Можно применять в виде ингаляций: 2 мл препарата разводят дистиллированной водой в состношении 1:1, эффект отмечается через 20 мин и продолжается 4-8 ч, делают 2-3 ингаляции в сутки. В очень тяжелых случаях бромгексин вводят 2 мл 0.2% подкожно, внутримышечно, внутривенно 2-3 раза в день. Курс лечения - 7-10 дней. Препарат хорошо переносится.

Ликорин - алкалоид, содержащийся в растениях семейства амарилисовых и лилейных. Усиливает секрецию бронхиальных желез, разжижает мокроту, снижает тонус бронхиальной мускулатуры. Назначается внутрь по 0.1-0.2 мг 3-4 раза в день.

Глицирам - применяется по 0.05 г 3 раза в день в таблетках внутрь, препарат получен из корня солодки, обладает отхаркивающим, противовоспалительным и стимулирующим надпочечники действием.

Настой травы термопсиса - готовится из 0.8 г на 200 мл воды, принимается по 1 столовой ложке 6 раз в день.

Калия йодид - применяется 3% раствор по 1 столовой ложке 5-6 раз в день. Следует учесть, что не все больные хорошо переносят йодиды.

Микстура противоастматическая Траскова в 1 л микстуры содержится натрия йодида и калия йодида по 100 г, настой из набора лекарственных трав (листьев крапивы, травы хвоща полевого, листьев мяты - по 32 г, травы горицвета, плодов аниса, сосновой хвои - по 12.5 г, плодов шиповника - 6 г), кроме того, глицерина - 100 г, нитрата серебра - 0.003 г, соды - 19 г. Принимают по 1 чайной ложке 3 раза в день на теплом молоке через 30 мин после еды. Курс лечения - 4-5 недель.

Лекарственные сборы, содержащие лекарственные растения с отхаркивающим действием (мать-и-мачеха, подорожник, липа, чабрец).

Ε. Шмерко и И. Мазан (1993) одновременно с приемом сборов рекомендуют фитоаппликации на заднюю половину грудной клетки. Они способствуют отхождению мокроты и расслаблению мускулатуры бронхов.

[32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Метод лечения бронхиальной астмы введением новокаина в точки Захарьина-Геда

При бронхиальной астме изменяются кожные реакции в зонах Захарьина-Геда, в то же время в ряде случаев отмечается положительный эффект иглотерапии, в том числе при воздействии на эти точки. Л. И. Гурская (1987) предложила метод лечения больных бронхиальной астмой введением 1% раствора новокаина в зоны Захарьина-Геда с учетом его двойного действия: самого укола иглы (эффект иглотерапии) и влияния раствора новокаина на нервные окончания зон Захарьина-Геда.

Больным вводится 1% раствор новокаина в зону Захарьина-Геда одномоментно (не вынимая иглы) вначале внутрикожно, затем игла продвигается и препарат вводится подкожно. Этим методом нельзя лечить больных с непереносимостью новокаина.

Новокаин вводится в зоны Захарьина-Геда циклами: первый цикл -12 дней, второй - 10 дней, третий - 8 дней, четвертый - 6 дней, пятый - 4 дня.

Для достижения терапевтического эффекта нередко достаточно проведения только одного или двух циклов лечения с различными перерывами между ними в зависимости от состояния больного; последующие циклы (до пятого) проводятся по схеме первого цикла лечения с учетом количества дней каждого цикла.

При необходимости дозу новокаина для введения в каждую зону можно увеличить до 1-2 мл. Наиболее чувствительные зоны - 1, 2, 3, 4. С этих зон начинают лечение новокаином во всех циклах.