Причины и патогенез нарушения полового развития

По этиологии и патогенезу врожденные формы нарушения полового развития можно разделить на гонадальные, экстрагонадальные и экстрафетальные, среди первых двух большая доля приходится на генетическую патологию. Основными генетическими факторами этиологии форм врожденной патологии полового развития являются отсутствие половых хромосом, избыток их числа или их морфологические дефекты, которые могут возникать в результате нарушений мейотического деления хромосом (оогенеза и спермиогенеза) в организме родителей или при дефекте деления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) на первых этапах дробления. В последнем случае возникают «мозаичные» варианты хромосомной патологии. У части больных генетические дефекты проявляются в виде аутосомных генных мутаций и не распознаются при световой микроскопии хромосом. При гонадальных формах нарушается морфогенез гонады, что сопровождается как патологией антимюллеровой активности тестикулов, так и гормональной (андрогенной или эстрогенной) функции гонады. К экстрагонадальным факторам нарушения полового развития следует отнести снижение тканевой чувствительности к андрогенам, что может быть связано с отсутствием или недостаточным количеством рецепторов к ним, снижением их активности и с дефектами ферментов (в частности, 5-оредуктазы), превращающими менее активные формы андрогенов в высокоактивные, а также с избытком продукции андрогенов корой надпочечников. Патогенетически все эти формы патологии связаны с наличием генного дисбаланса, возникающим при хромосомной патологии.

Экстрафетальными повреждающими факторами могут быть: применение матерью в ранние сроки беременности каких-либо лекарственных препаратов, особенно гормональных, нарушающих морфогенез половой системы, радиация, различные инфекции и интоксикации.

Патанатомия нарушения полового развития. Агенезия гонад включает в себя два варианта - синдром Шерешевского-Тернера и синдром «чистой» агенезии гонад.

У больных с синдромом Шерешевского-Тернера различают 3 типа строения гонад, соответствующих степени развития наружных гениталий.

I тип: лица с инфантильными наружными половыми органами, в месте обычного расположения яичников обнаруживаются соединительнотканные тяжи. Матка рудиментарна. Трубы тонкие, нитевидные, с гипопластичной слизистой оболочкой.

II тип: больные с признаками маскулинизации наружных гениталий. Гонады также лежат в месте обычного расположения яичников. Внешне они похожи на тяжи, но гистологически состоят из корковой зоны, напоминающей овариальную кору, и из медуллярной зоны, в которой могут обнаруживаться скопления эпителиальных клеток - аналогов клеток Лейдига. В мозговом слое часто сохраняются элементы мезонефроса. Рядом с трубами иногда обнаруживаются структуры, напоминающие канальцы придатка семенника, т. е. имеются недоразвитые производные и вольфовых, и мюллеровых каналов.

Гонады III типа строения также локализуются в месте расположения яичников, но они крупнее гонадальных тяжей, с четко различимыми корковой и мозговой зонами. В первой в одних случаях обнаруживаются примордиальные фолликулы, в других - недоразвитые семенные канальцы без просвета, выстланные недифференцированными клетками Сертоли и крайне редко - единичными половыми клетками. Во втором слое могут встречаться элементы сети гонады и скопления клеток Лейдига. Имеются производные вольфовых и мюллеровых каналов, преобладают последние: матка

Клетки Лейдига появляются в срок или несколько раньше, но уже с момента их дифференцировки отмечается диффузная или узелковая гиперплазия. Морфологически они не отличаются от клеток Лейдига здоровых людей, но в них не обнаруживаются кристаллы Рейнке, а также рано накапливается липофусцин.

Гонадальные тяжи у больных со смешанной дисгенезией яичек разнообразны по строению: в одних случаях они сформированы из грубоволокнистой соединительной ткани, в других по строению напоминают межуточную ткань коры яичника без герминативных структур. У незначительной части больных гонадальный тяж похож на межуточную ткань коры яичка, содержит или половые тяжи, или единичные семенные канальцы без гоноцитов.

Железистым клеткам дисгенетичных яичек свойственна высокая активность ферментов стероидогенеза (НАДФ- и НАД-тетразолийредуктаз, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ЗР-оксистероиддегидрогеназы, алкогольдегидрогеназы). В цитоплазме клеток Лейдига обнаруживаются холестерин и его эфиры. Как в любых стероидпродуцируюших клетках, в них имеется обратная зависимость между активностью ферментов, причастных к процессам стероидогенеза, и содержанием липидов.

Примерно у 1/3 больных любого возраста в яичках и гонадальных тяжах, особенно локализующихся внутрибрюшинно, возникают опухоли, источником которых являются половые клетки. Реже они формируются у лиц с выраженной маскулинизацией наружных гениталий и выявляются случайно как интраоперационная или гистологическая находка. Большие опухоли встречаются крайне редко. Более чем у 60 % больных они микроскопических размеров. При этой патологии встречаются два типа опухолей из половых клеток: гонадобластомы и дисгерминомы.

У основной массы больных гонадобластомы образованы и гоноцитами, и клетками Сертоли. Злокачественные варианты встречаются крайне редко. Все гонадобластомы содержат либо высоко-дифференцированные клетки Лейдига, либо их предшественники. Уз опухолей представляют собой дисгерминомы; в половине случаев они сочетаются с гонадобластомами разнообразного строения. Патогномонична для них лимфоидная инфильтрация стромы. Злокачественные варианты встречаются крайне редко.

Синдром Клайнфельтера. Яички резко уменьшены в размерах, иногда они составляют 10 % от объема яичек здоровых мужчин соответствующего возраста: на ощупь плотные. Гистологические изменения специфичны и сводятся к атрофическим перерождениям канальцевого аппарата. Семенные канальцы мелкие, с незрелыми клетками Сертоли, без половых клеток. Только в отдельных из них может наблюдаться сперматогенез и редко - спермиогенез. Отличительной их особенностью является утолщение и склерозирование базальной мембраны с постепенной облитерацией полости, а также гиперплазия клеток Лейдига, которая носит относительный характер из-за небольших размеров гонад. Число этих клеток в гонаде фактически снижено, вместе с тем их общий объем мало отличается от такового в яичке здорового мужчины; объясняется это гипертрофией клеток и их ядер. Электронно-микроскопически выделяют четыре типа клеток Лейдига:

• I тип - неизмененные, часто с кристаллами Рейнке.
• II тип - атипично дифференцированные мелкие клетки с полиморфными ядрами и скудной цитоплазмой с паракристаллическими включениями; липидные капли редки.
• III тип - обильно вакуолизированные клетки, содержащие большое количество липидных капель, но бедные клеточными органеллами.
• IV тип - незрелые, с плохо развитыми клеточными органеллами. Более 50 % составляют клетки Лейдига II типа, реже всего встречаются клетки IV типа.

Морфологические особенности их подтверждают существующие представления о нарушении функциональной активности, хотя есть доказательства, что часть клеток гиперфункционирует. С возрастом их очаговая гиперплазия столь выражена, что иногда создается впечатление о наличии аденом. В конечной фазе заболевания яички дегенерируют и гиалинизируются.

Синдром неполной маскулинизации. Гонады располагаются внеабдоминально. Семенные канальцы большие, в них часто обнаруживаются сперматогенные элементы, способные к размножению и дифференцировке, хотя сперматогенез никогда не завершается спермиогенезом. При андроидной форме редко отмечается гиперплазия клеток Лейдига, для которых, как и при синдроме тестикулярной феминизации (СТФ), характерен дефект 3бета-оксистероиддегидрогеназы. По-видимому, достаточное количество клеток Лейдига и их высокая функциональная активность, несмотря на нарушение характера биосинтеза, все же обеспечивают достаточную андрогенную активность яичек. Опухоли в гонадах этих больных, по нашим данным, не формируются.

Синдром тестикулярной феминизации. Гистологически в яичках отмечаются утолщение белочной оболочки, наличие большого количества довольно крупных, лишенных просвета семенных канальцев с утолщенной и гиалинизированной базальной мембраной. Эпителий их представлен клетками Сертоли и половыми клетками. Степень развития первых зависит от количества и состояния герминативных элементов: при наличии относительно большого количества сперматогониев клетки Сертоли преимущественно высокодифференцированные, при отсутствии гоноцитов - очень редко формируются сперматиды. Железистый компонент гонады представлен типичными клетками Лейдига, нередко он значительно гиперплазирован. В цитоплазме этих клеток часто содержится липофусцин. При неполной форме синдрома гиперплазия клеток Лейдига имеется более чем у половины больных. Для клеток обоих вариантов синдрома характерна высокая активность ферментов, обеспечивающих процессы стероидогенеза: алкоголь дегидрогеназы, глюкозо-6-фосфатдегидрогена-зы, НАДФ- и НАД-тетразолийредуктаз, однако активность наиболее специфичного для стероидогенеза фермента - 3бета-оксистероиддегидрогеназы - резко снижена, что, очевидно, свидетельствует о нарушении одного из ранних этапов биосинтеза андрогенов. Может отмечаться дефект 17-кетостероидредуктазы, отсутствие которой ведет к нарушению образования тестостерона. Электронно-микроскопически клетки Лейдига характеризуются как активно функционирующие стероидпродуцирующие.

Опухоли в яичках возникают только при полной форме СТФ. Источником их является канальцевый аппарат. Начальной стадией развития опухоли является узелковая гиперплазия семенных канальцев, которая нередко имеет мультифокальный характер. В таких гонадах формируются аденомы типа сертолиом с собственной капсулой (тубулярные аденомы). В очагах гиперплазии и в аденомах нередко локализуются и клетки Лейдига. В отдельных случаях формируются арренобластомы трабекулярного или смешанного строения. Опухоли, как правило, доброкачественные, хотя описаны и злокачественные сертолиомы, и гонадобластомы. Однако существует мнение, что опухоли при СТФ следует относить к группе гамартром.

[1], [2], [3], [4], [5]