Лечение нарушения полового развития

Гормональная терапия больных с женским гражданским полом

При агенезии или в тех случаях, когда при тестикулярных формах гермафродитизма избирается женский пол, а тестикулы приходится удалять по онкологическим показаниям или во избежание нежелательной андрогенизации, возникает необходимость терапии препаратами женских половых гормонов. Лечение это носит заместительный характер (восполняет недостаток эндогенных эстрогенов). Поэтому с пубертатного возраста лечение продолжается в течение всего периода, соответствующего чадородному. Цель терапии женскими половыми гормонами - способствовать правильному формированию женского фенотипа, развитию женских вторичных половых признаков и половых органов и предотвратить проявление синдрома кастрации. У больных с отсутствием гонад с пубертатного возраста содержание гонадотропинов резко повышается, отражая состояние перенапряжения гипоталамо-гипофизарной системы. Свидетельством адекватности заместительной терапии препаратами женских половых гормонов является снижение уровня гонадотропинов крови до нормы.

У больных, поступивших под наблюдение в допубертатном возрасте, лечение эстрогенами рекомендуется начинать не ранее периода, соответствующего физиологическому пубертату, с учетом роста ребенка и степени отставания костного возраста от фактического. При высокорослости и резком отставании костного возраста (что чаще наблюдается при «чистой» агенезии гонад и евнухоидной форме синдрома неполной маскулинизации) эстрогенотерапию приходится начинать уже с 11-12 лет. Это способствует более быстрому созреванию скелета и предотвращает развитие субгигантизма и евнухоидных пропорций тела. При низкорослости («тернероидные» формы) и небольшом отставании костного возраста от фактического лечение желательно начинать с 14-16 лет, чтобы закрытие «зон роста» наступало как можно позднее.

Поскольку лечение проводится длительно, предпочтительнее назначать пероральные препараты. Лишь в тех случаях, когда по каким-либо причинам их применение нежелательно (плохая переносимость, малая эффективность), приходится прибегать к парентеральному введению эстрогенных препаратов пролонгированного действия (эстрадиол-дипропионат, эстрадиол-бензоат и т. п.). Обычно стремятся при эстрогенотерапии имитировать постепенное нарастание их уровня в пубертатном периоде. Лечение можно начинать либо сразу по циклической (прерывистой) схеме, либо вначале непрерывно, до появления индуцированных менструаций. Непрерывному типу начала эстрогенотерапии мы отдаем предпочтение, так как обычно на этом фоне появляются менструальноподобные кровоотделения, что, по нашему мнению, отражает собственные гипоталамические циклы. «Подстраиваясь» к выявленным собственным циклам, дальнейшее лечение можно проводить по циклической схеме с 5-го по 26-й цикл. Естественно, что появление индуцированных менструаций возможно лишь у больных с сохраненными мюллеровыми производными, т. е. при агенезиях гонад и синдроме дисгенезии тестикулов. У остальных больных переходить на данную схему терапии нет необходимости.

Биогормональное лечение эстрогенами и гестагенами проводится позднее, когда развитие эстрогензависимых органов-«мишеней» (молочных желез, наружных и внутренних гениталий) становится достаточным и имитируются естественные двухфазные циклы. Учитывая психику больных, вынужденных лечиться многие годы, схемы следует максимально упрощать. Наилучший эффект дает заместительная терапия биогормональными эстрогено-гестагенными препаратами, широко применяемыми у здоровых женщин с целью контрацепции (инфекундин, бисекурин, нон-овлон и т. п.). Содержание эстрогенов в них достаточное, чтобы вызывать индуцированные менструации и дальнейшее развитие вторичных половых признаков. Гестагенный компонент предотвращает патологические проявления относительной гиперэстрогении (гиперпластические процессы в эндометрии и молочных железах).

Хороший эффект мы наблюдали от сочетания синтетических эстрогенов с введением 12,5 % раствора оксипрогестерона капроната по 1 мл внутримышечно на 17-й день индуцируемого цикла. Мы считаем категорически противопоказанными перерывы в заместительной терапии женскими половыми гормонами у больных с агенезией гонад и после кастрации: снятие гормонотерапии немедленно ведет к повышению гонадотропной активности гипофиза по типу посткастрационного синдрома и способствует развитию свойственных ему эндокриннообменных и сосудистых нарушений. Высокий уровень гонадотропинов может стимулировать возникновение метастазов опухолей гонад. В то же время заместительная терапия эстрогенами при агенезии гонад и кастрации в отличие от применения этих гормонов при сохраненных яичниках (например, в качестве контрацептивов или при климактерических расстройствах) не приводит к опасности развития рака эндометрия или молочных желез, так как дозировки эстрогенных препаратов не суммируются с эндогенными эстрогенами и не дают высокого насыщения организма этими гормонами.

При недостаточном развитии лобкового оволосения в некоторых случаях оправдано дополнительное введение андрогенов, например метилтестостерона (по 5-10 мг под язык в течение 3-4 мес с 5-го по 26-й имитируемого эстрогенными препаратами цикла). При сохраненной чувствительности к андрогенам за этот период развивается удовлетворительное половое оволосение, хотя может затормозиться развитие молочных желез. Наши наблюдения за этой группой длятся около 30 лет. В нее входят несколько сотен больных с различными формами допубертатного отсутствия яичников и в посткастрационных состояниях.

Полученные результаты дают основание говорить о высокой эффективности избранного нами принципа заместительной терапии препаратами женских половых гормонов. Как правило, достигается полная феминизация фенотипа: устраняются вегетативные нарушения, свойственные синдрому кастрации; пропадает комплекс неполноценности, вызванный отсутствием полового развития; больная может создавать семью.

Противопоказания к заместительной терапии такими препаратами у этой группы больных весьма ограничены: это индивидуальная непереносимость и тяжелые заболевания печени.

После удаления гонад по поводу гоноцитомы, дисгерминомы противопоказаний к послеоперационной заместительной терапии женскими половыми гормонами нет. Напротив, эти состояния являются основанием для усиленного лечения, поскольку опухоли гонад гормонозависимы, а повышенная гонадотропная активность после кастрации нежелательна.

Осложнения при проведении заместительной гормонотерапии ограничивались индивидуальной непереносимостью к препарату, требовавшей его смены или перехода на парентеральное введение эстрогенов. Наблюдались редкие явления относительной гиперэстрогенизации (мастопатии, длительные меноррагии). Как правило, подключение гестагенов устраняло эти явления.

Гормональная терапия больных с мужским гражданским полом. Если больным с различными формами гермафродитизма избирается мужской пол, а развитие мужских вторичных половых признаков замедлено или недостаточно, отмечается отставание «костного возраста» от фактического, возникает опасность формирования евнухоидизма и нарушений по типу синдрома кастрации, имеются жалобы на половую слабость, то приходится прибегать к лечению андрогенными препаратами.

В отличие от больных с дисгенезиями гонад с женским фенотипом, нуждающихся в постоянной заместительной терапии эстрогенами вследствие отсутствия гонад, мужской пол, как правило, избирается в тех случаях, когда есть основания предполагать наличие андрогенной активности собственных тестикулов. Терапия у этих больных не только заместительная. Иногда необходимо стимулировать функцию собственных гонад гонадотропинами. Следует помнить, что чрезмерно активная андрогенотерапия может вызвать нежелательное угнетение эндогенной гонадотропной активности и, как следствие, снижение функции и без того неполноценных тестикулов. Поэтому лучше ограничиться минимальными для данного больного дозами андрогенов, вводя их прерывистыми курсами. В некоторых случаях оправдано чередование лечения андрогенами и препаратами гонадотропинов. По данным литературы и нашим наблюдениям, хорионический гонадотропин не только стимулирует лейдиговы клетки, но и повышает чувствительность тканей-«мишеней» к действию андрогенов. Однако большие дозировки гонадотропинов могут способствовать развитию гиалиноза семенных канальцев.

Приблизительные схемы гормонотерапии.

• Непрерывная заместительная терапия (при женском фенотипе):
  • а) синэстрол по 0,001 г (1 таблетка) в день в течение 3-6-12 мес;
  • б) микрофоллин-форте по 0,05 мг (1 таблетка) в день постоянно;
  • в) микрофоллин-форте по 0,05 мг (1 таблетка) в день постоянно, 12,5 % раствор оксипрогестерона капроната по 1 мл внутримышечно каждые 10 дней в течение 3-6 мес (при возникновении мастопатии у больных с отсутствием производных мюллеровых структур).
• Циклическая заместительная терапия (при женском фенотипе):
  • а) микрофоллин-форте по 0,05 мг (1 таблетка) в день с 1-го по 20-е число каждого месяца или с 5-го по 26-й день цикла;
  • б) микрофоллин-форте по 0,05 мг (1 таблетка) в день с 1-го по 15-е число каждого месяца или с 5-го по 20-й день цикла, прегнин по 0,01 г (1 таблетка) 3 раза в день сублингвально с 16-го по 21-е число или с 21-го по 26-й день цикла;
  • в) инфекундин (бисекурин, нон-овлон и т. п.) по 1 таблетке в день с 1-го по 21-е число каждого месяца или с 5-го по 26-й день цикла;
  • г) инфекундин (бисекурин, нон-овлон) по 1 таблетке в день с 1-го по 21-е число каждого месяца или с 5-го по 26-й день цикла, 12,5 % раствор оксипрогестерона капроната по 1 мл внутримышечно на 16-й день приема инфекундина;
  • д) метилтестостерон по 0,005 г 1-2 раза в день с 1-го по 21-е число или с 5-го по 26-й день цикла в течение 3-4 мес под язык (для развития вторичного оволосения).
• Андрогенизация (при мужском фенотипе):
  • а) метилтестостерон по 0,005-0,01 г 2-3 раза в день сублингвально в течение 1 мес. Перерывы между курсами - 2-4 нед;
  • б) хорионический гонадотропин (хориогонин) по 500-1500 ЕД внутримышечно 2-3 раза в неделю, на курс 10-20 инъекций, в год 2-3 курса;
  • в) сустанон-250 (омнадрен-250) по 1 мл внутримышечно 1 раз в месяц, постоянно (при выраженной недостаточности тестикулов в качестве заместительной терапии);
  • г)  10 % раствор тестэната по 1 мл внутримышечно 1 раз в 10-15 дней постоянно (заместительная терапия).

Диспансеризация больных с врожденной патологией полового развития является необходимым условием лечения. В допубертатном возрасте периодичность посещения врача может быть не чаще 1 раза в год. Особое значение диспансерное наблюдение приобретает в препубертате и пубертате, когда возникает вопрос о гормональной коррекции физического и полового развития. Уже с 7-8 лет необходима ежегодная рентгенография кистей с лучезапястными суставами для оценки динамики созревания скелета. При значительном отставании костного возраста от фактического гормональную терапию надо начинать раньше. Особое значение динамика костного возраста имеет у больных с отставанием роста, получающих анаболические или половые препараты: при быстром созревании скелета требуется снижение дозировок или прекращение лечения. На фоне приема препаратов половых гормонов в пубертатном возрасте осмотр больных должен проводиться не реже 3-4 раз в год, в постпубертатном и зрелом возрасте - 2-3 раза в год.

Важную роль в диспансерном наблюдении играет психологическое и сексологическое наблюдение. Такие больные с трудом переносят смену врача, общение с другими специалистами. Доверительный контакт с постоянным лечащим врачом для них особенно важен. Следует подчеркнуть необходимость соблюдения строгой врачебной тайны диагноза: невольное разглашение ее может привести к тяжелым эксцессам со стороны больных, вплоть до суицидальных действий.

Диспансерное наблюдение должно осуществляться врачом-эндокринологом с участием гинеколога, уролога и психоневролога.

Прогноз для жизни благоприятный, в отношении социальной адаптации он определяется правильностью выбора пола (при интерсексуальных состояниях), адекватностью заместительной и/или стимулирующей гормональной терапии, что обеспечивает соответствующее избранному полу развитие фенотипа, возможность адаптации в обществе, нормальной половой жизни и создания семьи. Прогноз в отношении стимуляции фертильности у абсолютного большинства больных неблагоприятен. Больные, сохраняющие фертильность, являются редким исключением.

Трудоспособность больных с врожденной патологией полового развития несомненно ограничена в связи с абсолютной или относительной недостаточностью анаболического действия половых гормонов. При систематическом адекватном лечении она улучшается. Более значительные ее ограничения иногда наблюдаются при хромосомных заболеваниях, синдромах Шерешевского-Тернера и Клайнфельтера, «тернероидной» форме синдрома дисгенезии тестикулов. У части таких больных имеются дефекты не только соматического, но и психического развития, что требует подбора специальности, соответствующей их возможностям. Однако дисциплинированность, исполнительность и добросовестность, свойственные большинству таких больных, обеспечивают, как правило, их трудовую адаптацию. Лишь отдельные больные в связи с особенностями психического состояния нуждаются в переводе на инвалидность.