Нанотела против рака легких: доставка химиопрепарата прямо в опухоль

В Signal Transduction and Targeted Therapy представили платформу точечной терапии для аденокарциномы лёгкого (LUAD): исследователи создали нанотелец A5 против белка CD155 (PVR), который сверхэкспрессирован в LUAD и связан с худшим прогнозом. A5 не только прочно «прилипает» к CD155 (Kd ≈ 0,23 нМ), но и тормозит миграцию опухолевых клеток, а в составе липосомы с доксорубицином в 2-3 раза усиливает захват и цитотоксичность по отношению к CD155-положительным клеткам. В моделях на мышах и ксенотрансплантатах из органоидов лёгочной опухоли такой конъюгат замедляет рост и бьёт точнее по мишени.

Фон исследования

Аденокарцинома лёгкого (LUAD) - самый частый подтип рака лёгкого и одна из ведущих причин онкосмертности. Даже на фоне «века таргетов и иммунотерапии» у значительной доли пациентов нет драйверных мутаций с готовыми препаратами, а у тех, кто их имеет, быстро развивается резистентность. Иммунотерапия PD-1/PD-L1 улучшила исходы, но отвечает лишь меньшинство и нередко на короткое время. Поэтому на первый план выходят новые мишени, которые одновременно затрагивают инвазивность опухоли и иммунное уклонение.

CD155 (он же PVR/Necl-5) - молекула надсемейства иммуноглобулинов, которую опухолевые клетки LUAD часто сверхэкспрессируют. У CD155 двойная «роль». С одной стороны, это узел иммунных контактов: он связывает ингибиторные рецепторы TIGIT и CD96 на T- и NK-клетках (тормозя их) и ко-стимулятор CD226 (активируя). При избытке CD155 баланс смещается в сторону иммунного тормоза, что помогает опухоли уходить от надзора. С другой стороны, CD155 участвует в адгезии и миграции: через фокальные контакты (FAK/PXN) и цитоскелет он усиливает подвижность и инвазию клеток, что клинически связано с худшим прогнозом.

На этом фоне логична идея «двойного удара»: использовать CD155 и как адрес для доставки цитостатиков, и как рычаг, чтобы ослабить миграцию/инвазию. Классические моноклональные антитела справляются с таргетированием не всегда: они крупные, хуже проникают в плотную опухолевую ткань, дороже в производстве. Нанотельца (VHH) - однодоменные антитела верблюдов - меньше по размеру (~15 кДа), стабильнее, проще конструируются, легче сшиваются с носителями (липосомы, наночастицы) и лучше диффундируют в опухоль. Их можно «посадить» на поверхность липосомы с доксорубицином или другим «грузом», повысив захват именно CD155-high клетками.

Есть и подводные камни, которые важно учесть в трансляции: у нормальных тканей тоже встречается CD155 (нужна тщательная токсикология и «оф-таргет»-оценка), короткий период полувыведения нанотельца требует удлинения жизни (например, альбумин-биндинг/PEG-модификация), а сочетание с иммунотерапией (анти-PD-1/анти-TIGIT) надо тестировать на совместимость и синергию. Тем не менее, если адресация по CD155 обеспечит превосходство накопления лекарства в опухоли и параллельно подорвёт миграционные каскады (через paxillin/фокальные контакты), это даст реальный шанс улучшить контроль над LUAD там, где привычные схемы уже исчерпаны.

Что сделали

• Отобрали и охарактеризовали анти-CD155 нанотелец A5 (VHH, ~15 кДа) с пикомолярной аффинностью к опухолевым клеткам лёгкого.
• Выяснили, что контакт A5-CD155 «ломает» фокальные контакты: снижается уровень paxillin (PXN), что даёт >50% падение миграции клеток.
• Собрали A5-липосомы с доксорубицином (A5-LNP-DOX) и сравнили их с немечеными липосомами и свободным A5.
• Проверили эффективность in vitro (A549/CD155high) и in vivo: ортотопические модели рака лёгкого и ксенографты из пациентских органоидов (LCO).

Ключевые результаты

• Связывание: A5 надёжно фиксируется на CD155-положительных клетках; комплекс стабилен за счёт гидрофобных и водородных связей в CDR. (Kd ≈ 0,23 нМ).
• Антимиграционный эффект: подавление каскада фокальных адгезий через PXN → >50% снижение миграции.
• Доставка лекарства: A5-LNP-DOX даёт 2-3× больший клеточный захват и цитотоксичность в A549 по сравнению с контрольными липосомами.
• Терапия на животных: выраженное сдерживание роста в лёгочном ортотопическом раке и в ксенографтах органоидов; рост апоптоза (активный caspase-3), уменьшение доли опухолевой ткани на гистологии.

Почему мишень CD155 важна

CD155 в лёгком - не только «иммунная педаль» (взаимодействует с CD226/TIGIT/CD96), но и участник адгезии и движения опухолевых клеток. В клинических данных ось CD155-PXN коррелирует с выживаемостью: высокие уровни обоих белков - худший прогноз у пациентов с LUAD. Это делает CD155 двойной мишенью: для доставки препарата и для подрыва инвазивности.

• Факт из биобанков и TMA:
  • CD155 и PXN сочетаются по экспрессии в образцах;
  • высокий PXN - короче общая выживаемость;
  • сочетание высокий CD155 + высокий PXN - наихудшая выживаемость.

Чем хороши нанотельца для онкологии

• Размер ~1/10 обычного IgG → лучше проникают в опухоль.
• Термостабильность, растворимость, модульная сборка для носителей (липосомы/наночастицы).
• Производство в микробных системах → дешевле и масштабируемее классических антител.
• У нанотельцев уже есть клинический прецедент (каплацизумаб), что упрощает путь к трансляции в онкологии.

Детали доставки: как A5 «везёт» доксорубицин

• A5-LNP-DOX нацеленно прикрепляется к CD155 на поверхности опухолевых клеток, уводя липосому в эндоцитоз.
• В культуре A549/CD155high это даёт 2-3× рост внутриклеточного накопления и гибели клеток.
• В лёгочном ортотопическом ксенографте и LCO-ксенографтах препарат сильнее уменьшает массу/объём опухоли, чем неконъюгированные аналоги, с повышением апоптоза (caspase-3+ клетки).

Что это значит «на практике»

• Кому потенциально показано в будущем: LUAD CD155-high (с сопутствующим высоким PXN - группа наибольшего риска).
• Как использовать: как адресную «химию» (A5-LNP-DOX) и как антимиграционный агент (блокада оси CD155-PXN).
• Где может «споткнуться»: растворимые изоформы CD155 теоретически могли бы «перехватывать» A5, но в проверенных линиях доминировал мембранный вариант CD155α; β/γ были минимальны.

Ограничения и открытые вопросы

• Это доклиническая работа: клеточные модели, мыши, отдельные линии органоидов (вариабельность пациентов пока не покрыта).
• Нужны фармбезопасность, токсикология, фармкинетика, сопоставление с существующими анти-CD155 подходами (в т.ч. иммунотерапией).
• Проверка совместимости с иммунными препаратами (анти-TIGIT/PD-1) и режимы дозирования для лучшей синергии.

Почему новость важна

Команда показывает, что CD155 - это не только «иммунный адрес», но и удобная «ручка» для точной доставки цитостатиков, причём с механистической выгодой: одновременным срывом миграции через PXN. Если результат повторится на более широких панелях органоидов и в GLP-токсикологии, у LUAD с высоким CD155 может появиться новый класс таргетных конъюгатов - компактных, проникающих и экономичных в производстве.

Источник: Noh K. и соавт. Targeting CD155 in lung adenocarcinoma: A5 nanobody-based therapeutics for precision treatment and enhanced drug delivery. Signal Transduction and Targeted Therapy (опубл. 10 июля 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.