Генетически модифицированные иммунные клетки демонстрируют потенциал для предотвращения отторжения органов

В Frontiers in Immunology представили доказательство принципа клеточной терапии, которая может «разоружать» пациентов с высокой иммунной чувствительностью перед пересадкой органа. Учёные сконструировали регуляторные T-клетки (Treg) с химерным анти-HLA антительным рецептором (CHAR) - по сути, с «приманкой» из белка HLA-A2, которая включает Treg при контакте с B-клетками, производящими анти-HLA-A2 антитела. В пробирке такие CHAR-Treg узнавали и подавляли высокоаффинную продукцию IgG у предсенсибилизированных пациентов, при этом сохраняя «идентичность» Treg (FOXP3/HELIOS) и не убивая клетки-мишени. Это даёт шанс на точечную десенсибилизацию без тотальной иммуносупрессии.

Фон исследования

В трансплантологии главный «конфликт интересов» - это антитела против HLA-антигенов донора. После переливаний, беременностей или предыдущих пересадок у реципиента нередко формируется сенсибилизация: в крови уже циркулируют анти-HLA IgG и память B-клеток, готовая быстро «развернуться». Такие пациенты хуже подбираются по совместимости, дольше ждут орган, а риск острого и хронического антительного отторжения у них выше. Стандартные протоколы десенсибилизации (плазмаферез/иммуноадсорбция, высокие дозы IVIG, ритуксимаб, протеасомные ингибиторы, имлифидаза) действуют широко и грубо: они уменьшают общий пул антител или клеток, но не нацелены на конкретные «опасные» клоны и сопровождаются токсичностью и инфекционными рисками.

У иммунной системы есть собственный «тормоз» - регуляторные T-клетки (Treg), удерживающие толерантность к «чужому». За последние годы Treg-терапия стала реальной клинической стратегией, но в варианте «по умолчанию» она неселективна: введённые клетки не различают, против какого антигена развивается реакция. Поэтому исследователи пробуют «прикрутить прицел» - снабдить Treg искусственными рецепторами, которые срабатывают только при встрече с нужным сигналом. Так возникла идея химерных рецепторов (по духу близких CAR-технологиям), но собранных не на базе анти-CD19, а из доменов самих HLA-молекул, чтобы Treg активировались рядом с B-клетками, производящими соответствующие анти-HLA антитела.

Критические требования к таким «прицельным» Treg двоякие. Во-первых, они должны оставаться настоящими Treg (сохранять FOXP3/HELIOS и супрессорные программы), не срываясь в эффекторный фенотип на фоне сильной стимуляции. Во-вторых, их действие должно быть адресным: гасить именно аллоспецифические B-клоны и плазмобласты, минимально вмешиваясь в остальной иммунитет, чтобы не поднимать цену лечения инфекциями и опухолевыми рисками. Если эту задачу решить, появится способ мягкой, точечной десенсибилизации перед пересадкой и снижения потребности в тотальной иммуносупрессии после неё.

Наконец, практический контекст: у части пациентов сенсибилизация направлена на один-два «проблемных» аллеля (например, HLA-A2), и именно они перекрывают доступ к органам. Клеточная терапия, нацеленная на такие «узкие горлышки», может расширить пул совместимых доноров, ускорить пересадку и снизить частоту антительного отторжения - особенно у детей и у реципиентов с длительным «историальным» контактом с чужими HLA (многократные переливания, повторные трансплантации). Поэтому доказательства принципа для анти-HLA-наведённых Treg - важный шаг к персонализированной иммуномодуляции в трансплантологии.

Как устроена новая клетка

• Конструкция: внеклеточный домен HLA-A2 + шарнир CD8 + трансмембранный CD28 + сигнальный «тандем» CD28-CD3ζ. Такой рецептор активируется, когда на поверхности B-клетки есть анти-HLA-A2 антитело.
• Специфичность: CHAR-Treg «заводятся» именно на анти-A2 B-клетках, не трогая прочий иммунитет.
• Безопасный профиль Treg: после активации не теряют маркёры линии (FOXP3, HELIOS), то есть остаются «тормозами», а не превращаются в «газ».
• Не цитотоксичны: в отличие от модифицированных обычных CD4 T-клеток с тем же рецептором, CHAR-Treg не убивают анти-A2 клетки, а глушат их функцию.

Что именно проверили

• Модель «пациент ex vivo»: мононуклеары крови предсенсибилизированных к HLA-A2 пациентов «подзаводили» клетками-стимулами (HLA-A2-K562), затем добавляли CHAR-Treg и измеряли IgG (ELISA) и состав B-клеток (спектральная проточная цитометрия, UMAP).
• Результат: через 48 часов и 5 дней существенно снижалась продукция IgG (в 2 из 3 пациентских образцов), уменьшалась доля B-клеток в целом без явного «выбора» между подтипами (наивные, память, маргинальная зона, плазмобласты).
• Интерпретация авторов: чувствительность анализа можно усилить анти-A2-специфическим ELISA и раздельной оценкой классов IgG; необходима проверка на бóльшем числе пациентов и под другие HLA-аллели (например, A24).

Почему это важно для трансплантологии

Сегодня 20% первичных и до 75% повторных реципиентов уже имеют анти-HLA антитела, что резко сужает пул подходящих доноров и подталкивает к высоким дозам иммуносупрессии. Неселективные протоколы десенсибилизации (плазмаферез, «обнуление» B-клеток) работают негладко и чреваты осложнениями - от инфекций до нефро- и нейротоксичности (особенно у детей). Адресные Treg, действующие только против «опасных» B-клонов, теоретически позволяют расширить доступ к органам и снизить общую токсичность после трансплантации.

• Ключевые возможные выгоды:
  • Перед пересадкой: «снять» сенсибилизацию под конкретный HLA и сделать пациента сопоставимым с несенсибилизированным.
  • После пересадки: уменьшить дозы базовой иммуносупрессии и риски хронического антительного отторжения.
  • За рамками пересадки: подход потенциально применим к ГВХ и даже к случаям невынашивания, когда у матери возникают антитела к отцовским HLA.

Что говорят сами авторы и пресс-сообщения

Команда MUSC (США) называет работу «первым шагом к прицельной иммуносупрессии: подавляем ровно тех B-клеток, которые угрожают трансплантату, оставляя остальной иммунитет в покое». В релизе подчёркивают потенциал снизить побочные эффекты и «выровнять шансы» тех, кто сегодня почти не допускается к пересадке из-за сильной сенсибилизации.

Где границы и что дальше

• Это in vitro/ex vivo доказательство принципа на небольшом числе пациентских образцов: говорить о клинике рано. Нужны первые испытания у человека, валидация под разные HLA и углублённая механистика (секретируемые факторы, контакт-зависимое подавление, трансскриптомика CHAR-Treg).
• Важно проработать специфичность и безопасность: убедиться, что подавление строго антиген-наводимое и не ломает другие ветви иммунитета.

Что запомнить

• Созданы Treg с «приманкой» HLA-A2, которые узнают и подавляют B-клетки, опасные для трансплантата.
• В пробирке они снижают выработку IgG у сенсибилизированных пациентов и сохраняют стабильность Treg-фенотипа без цитотоксичности.
• Это - точечная альтернатива неселективной десенсибилизации, с потенциалом снизить дозы иммуносупрессии и расширить доступ к пересадкам. Следующий шаг - клинические испытания.

Источник: Valentín-Quiroga J. и соавт. Chimeric anti-HLA antibody receptor engineered human regulatory T cells suppress alloantigen-specific B cells from pre-sensitized transplant recipients. Frontiers in Immunology, опубликовано 15 августа 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601385