Что вызывает муковисцидоз?

Причина муковисцидоза - мутация гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (МВТР), расположенного в середине длинного плеча хромосомы 7. В результате мутации гена секрет, вырабатываемый экзокринными железами, становится чрезмерно вязким, что и обусловливает патогенез заболевания. Обнаружено более 1000 различных вариантов мутаций, влекущих за собой развитие заболевания с различной степенью выраженности симптомов.

Мутации гена  в гомозиготном состоянии приводят к нарушению синтеза белка, формирующего хлорный канал в мембранах эпителиальных клеток, обеспечивающий пассивный транспорт ионов хлора. В результате данной патологии экзокринные железы выделяют вязкий секрет с высокой концентрацией электролитов и белка.

Основные по тяжести - поражения бронхолёгочной системы и поджелудочной железы. Вовлечение дыхательных путей типично для муковисцидоза, но ранние лёгочные изменения обычно возникают после 5-7 нед жизни ребёнка в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желёз и гиперплазии бокаловидных клеток. Нарушен механизм самоочищения бронхов, что способствует размножению патогенной микрофлоры и возникновению воспаления - бронхиолитов и бронхитов. Впоследствии развиваются отёк слизистой оболочки, вторичный бронхоспазм и уменьшение просвета бронхов, увеличение продукции вязкого бронхиального секрета, прогрессивное ухудшение мукоцилиарного клиренса - возникает порочный круг бронхиальной обструкции.

В патогенезе расстройств ЖКТ главную роль играют секреторные нарушения, в основе содержащие уменьшение водно-электролитного компонента и сгущение панкреатического сока, затруднение оттока и застой, приводящий к расширению выводных протоков, атрофии железистой ткани и развитию фиброза. Развитие указанных изменений в поджелудочной железе происходит постепенно, достигая стадии полного рубцевания к 2-3 годам. Происходит нарушение экскреции ферментов поджелудочной железы (липазы, трипсина и амилазы) в полость кишки.

Наиболее ранний и грозный кишечный симптом - мекониальный илеус (обтурационная непроходимость терминального отдела подвздошной кишки вследствие скопления вязкого мекония), развивающийся из-за панкреатической недостаточности и дисфункций желёз тонкой кишки. Мекониальный илеус, по данным литературы, возникает у 5-15% больных (в среднем у 6,5%), его принято считать признаком тяжёлой формы муковисцидоза.

Изменения гепатобилиарной системы, обычно длительно протекающие бессимптомно, отмечают практически у всех больных в разном возрасте.

Что происходит при муковисцидозе?

Бронхопегочная система

Бокаловидные клетки и железы слизистой оболочки дыхательных путей вырабатывают большое количество секрета. При муковисцидозе вырабатываемый секрет характеризуется повышенной вязкостью, что обусловливает его скопление в просвете бронхов и бронхиол и их полную или частичную обтурацию. При муковисцидозе уже в детском возрасте, часто на первом году жизни, в лёгких формируются условия для размножения патогенных и условно-патогенных бактерий. Механизмы противо-микробной защиты, включающие в себя активный мукоцилиарный клиренс, в норме способные противостоять внешним патогенным агентам, подавлять и предупреждать развитие инфекции, при муковисцидозе оказываются несостоятельными. Особенно резко ослабевают местные механизмы защиты на фоне респираторных вирусных инфекций, «открывающих ворота» для проникновения патогенных микроорганизмов - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Скопления вязкой слизи оказываются для микроорганизмов питательной средой, и в результате их размножения развивается гнойное воспаление. В условиях нарушения мукоцилиарного клиренса обструкция нарастает, что приводит к утяжелению состояния, большему повреждению тканей и формированию порочного круга - «обструкция-инфекция-воспаление».

Чаще всего первым бактериальным агентом, поражающим нижние дыхательные пути, становится S. aureus (чаще всего его высеивают из мокроты детей, больных муковисцидозом, в течение первых лет жизни). Позднее в составе патогенной микрофлоры появляется P. aeruginosa. При выявлении P. aeruginosa и S. aureus и других патогенных бактерий в мокроте у детей младше 6 мес можно с уверенностью говорить о хронической колонизации нижних дыхательных путей ребёнка этими микроорганизмами. Прогрессирование хронического инфекционного процесса, вызванного P. aeruginosa, обычно сопровождается утяжелением симптомов поражения нижних дыхательных путей прогрессивным ухудшением функции лёгких. Часть возбудителей способна трансформироваться в мукоидные (слизистые) формы, устойчивые к действию факторов иммунной защиты и противомикробным лекраственных средств. При развитии хронического инфекционного процесса нижних дыхательных путей P. aeruginosa практически невозможно полностью устранить.

На фоне респираторной вирусной инфекции больные муковисцидозом часто инфицируются Н. influenzae, что приводит к выраженным дыхательным расстройствам. Возросла роль Burkholderia cepacia в поражении нижних дыхательных путей больных муковисцидозом. Примерно у 1/3 больных на фоне инфицированности Burkholderia cepacia возникают частые обострения инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе. Появляется так называемый серааа-синдром, характеризующийся развитием молниеносной пневмонии и септицемии (свидетельствует о плохом прогнозе). У других больных Burkholderia cepacia существенно не влияет на течение заболевания. Присутствие в мокроте В. cepacia свидетельствует: о высоком риске развития суперинфекции P. aeruginosa, S. aureus и Н. influenzae.

Изредка в мокроте больных муковисцидозом обнаруживают других представителей патогенной Микрофлоры - Klebsiella pneumonie, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., роль которых в патогенезе муковисцидоза окончательно не установлена.

Грибковая инфекция лёгких также довольно часто развивается при муковисцидозе. Aspergillus fumigatus вызывает наиболее тяжёлую и клинически яркую форму микоза лёгких при муковисцидозе - аллергический бронхолёгочный аспергиллёз, частота развития которого варьирует от 0,6 до 11%. При несвоевременной диагностике и без адекватного лечения грибковая инфекция осложняется формированием проксимальных бронхоэктазов, обусловливающих быстрое нарастание тяжести вентиляционных расстройств.

По данным С. Verhaeghe и соавт. (2007), в лёгочной ткани плодов с муковисцидозом повышена концентрация провоспалительных цитокинов, что говорит о раннем начале воспалительных процессов, предшествующих развитию инфекции. Иммунологические нарушения усугубляются при длительной колонизации нижних дыхательных путей P. aeruginosa. В процессе своего размножения эти микроорганизмы продуцируют факторы вирулентности:

• повреждающие эпителий нижних дыхательных путей;
• стимулирующие продукцию медиаторов воспаления;
• повышающие проницаемость капилляров;
• стимулирующие лейкоцитарную инфильтрацию лёгочной ткани.

Поджелудочная железа

Протоки поджелудочной железы могут закупориваться сгустками секрета, что часто происходит ещё до рождения ребёнка. В результате панкреатические ферменты, вырабатываемые ацинарными клетками, не достигают двенадцатиперстной кишки, и, со временем накапливаясь и активируясь в закупоренных протоках, вызывают аутолиз ткани поджелудочной железы. Часто уже на первом месяце жизни поджелудочная железа выглядит как скопление кист и фиброзной ткани (отсюда другое название заболевания - кистозный фиброз). В результате разрушения экзокринной части поджелудочной железы нарушаются процессы переваривания и всасывания (прежде всего жиров и белков), развивается дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, Е и К), при отсутствии адекватного лечения приводящий к задержке физического развития ребёнка. При некоторых мутациях гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости изменения поджелудочной железы формируются медленно, и её функция сохраняется в течение многих лет.

Желудочно-кишечный тракт

Мекониальный илеус - закупорка дистальных отделов тонкой кишки густым и вязким меконием. Это осложнение муковисцидоза, развивающееся у новорождённых вследствие нарушения транспорта натрия, хлора и воды в тонкой кишке, и нередко приводящее к её атрезии. Чрезмерно раздутая содержимым стенка кишки может разорваться, обусловив развитие мекониального перитонита (нередко это происходит ещё до рождения ребёнка).

Обладающий повышенной вязкостью секрет кишечных желёз может совместно с каловыми массами обтурировать просвет кишки как у детей, так и у взрослых. Чаще всего острая, подострая или хроническая обструкция, приводящая к развитию кишечной непроходимости, возникает в дистальных отделах тонкой и проксимальных отделах толстой кишки. К развитию кишечной непроходимости у больных муковисцидозом детей часто приводят инвагинации тонкой кишки.

Гастроэзофагеальный рефлюкс у больных муковисцидозом часто обусловлен задержкой эвакуации содержимого желудка, повышенной продукцией соляной кислоты и нарушением перистальтики желудка. Развитию гастроэзофагеального рефлюкса способствует также приём некоторых препаратов. снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (теофиллин, сальбутамол), или определённые виды физиотерапии. Рецидивирующий или постоянный заброс содержимого желудка в пищевод обусловливает развитие эзофагита различной степени тяжести, иногда - пищевода Барретта. В случае высокого гастроэзофагеального рефлюкса возможна аспирация желудочного содержимого и развитие аспирационной пневмонии.

Кожные покровы

При муковисцидозе в секрете потовых желёз содержание хлорида натрия превышает нормальный показатель примерно в 5 раз. Такие изменения функции потовых желез можно обнаружить уже при рождении ребёнка, они сохраняются на протяжении всей жизни пациента. В условиях жаркого климата чрезмерная потеря хлорида натрия с потом приводит к нарушению электролитного обмена и метаболическому алкалозу, предрасполагая тем самым к тепловому удару.

Репродуктивная система

У больных муковисцидозом мужчин в связи с врождённым отсутствием, атрофией или обструкцией семенного канатика развивается первичная азооспермия. Подобные аномалии строения и функционирования половых желёз встречаются и у части мужчин - гетерозиготных носителей мутации гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости.

Снижение фертильности у женщин обусловлено повышением вязкости отделяемого цервикэльного канала матки, что затрудняет миграцию сперматозоидов из влагалища.