Патогенез хронической почечной недостаточности

Установлено, что у большинства больных с СКФ около 25 мл/мин и ниже терминальная хроническая почечная недостаточность возникает неизбежно, независимо от характера заболевания. Существует адаптивный ответ внутрипочечной гемодинамики на потерю массы действующих нефронов: снижение сопротивления в афферентной (более выраженное) и эфферентной артериолах функционирующих нефронов, приводящее к усилению скорости внутриклубочкового плазмотока, то есть к гиперперфузии клубочков и повышению гидравлического давления в их капиллярах. В результате возникает гиперфильтрация, а впоследствии - гломерулосклероз. Дисфункция эпителия канальцев (прежде всего, проксимальных) тесно связана с развитием тубулоинтерстициального фиброза. Канальцевый эпителий способен к синтезу широкого спектра цитокинов и факторов роста. В ответ на повреждение или перегрузку он усиливает экспрессию молекул адгезии, синтез эндотелина и других цитокинов, способствующих тубулоинтерстициальному воспалению и склерозу. При сопутствующей артериальной гипертензии в условиях нарушенной ауторегуляции внутрипочечной гемодинамики системное артериальное давление влияет на гломерулярные капилляры, усугубляя гиперперфузию и повышение внутриклубочкового гидравлического давления. Напряжение стенки капилляров приводит к нарушению целостности и проницаемости базальной мембраны, а в дальнейшем - к транссудации молекул белка в мезангий. Механическое повреждение сопровождается дисфункцией клеток клубочка с высвобождением цитокинов и факторов роста, действие которых стимулирует пролиферацию мезангия, синтез и расширение мезангиального матрикса и, в конечном счёте, приводит к гломерулосклерозу. Любое повреждение стенки сосуда стимулирует агрегацию тромбоцитов с выбросом тромбоксана - мощного вазоконстриктора, играющего интегральную роль в развитии артериальной гипертензии. Усиление реактивности и агрегации тромбоцитов стимулирует гиперлипидемия, сочетание которой с артериальной гипертензией сопровождается ещё более выраженными изменениями клубочков.

Морфологический субстрат хронической почечной недостаточности - гломерулосклероз, характеризующийся независимо от первичной патологии почек запустеванием клубочков, склерозом мезангия, экспансией внеклеточного матрикса, в состав которого входят ламинин, фибронектин, гепарансульфат протеогликан, коллаген IV типа и интерстициальный коллаген (в норме отсутствует в клубочках). Увеличение внеклеточного матрикса, замещающего функционально активную ткань, - комплексный процесс, протекающий с участием различных факторов роста, цитокинов и тепловых шоковых протеинов.

Факторы прогрессирования хронической почечной недостаточности: артериальная гипертензия, уменьшение массы функционирующих нефронов более чем на 50%, образование фибрина в клубочке, гиперлипидемия, персистирующий нефротический синдром. При хронической почечной недостаточности происходит нарушение осмо- и волюморегуляции, ионного состава крови, кислотно-основного состояния. При этом нарушается экскреция конечных продуктов азотистого обмена, чужеродных веществ, метаболизм белков, углеводов и липидов и увеличивается секреция избытка органических веществ и биологически активных субстанций.

Снижение клубочковой фильтрации при хронической почечной недостаточности до 30-20 мл/мин приводит к нарушению ацидоаммониогенеза и истощению щелочного резерва. Вследствие снижения выделения ионов водорода в виде аммония в условиях сохранной способности к ацидификации мочи развиваются ацидоз и нарушение процессов реабсорбции бикарбонатов в канальцевом аппарате почек. Изменение КОС способствует развитию остеопатии, гиперкалиемии и анорексии. Ухудшение функций почек сопровождается гиперфосфатемией и гипокальциемией, увеличением активности щелочной фосфатазы и гиперсекрецией паратагормона паращитовидными железами.

По мере ухудшения функций почек снижается продукция активных метаболитов витамина D. В результате уменьшаются всасывание кальция в кишечнике и реабсорбция в почках, что приводит к развитию гипокальциемии. Отмечена прямая корреляция между падением почечной функции и снижением концентрации в крови 1,25(ОН)₂ витамина D₃.

В высокой концентрации фосфат выступает в роли уремического токсина, что определяет неблагоприятный прогноз. Гиперфосфатемия также способствует развитию гипокальциемии, вторичного гиперпаратиреоза, остеопороза, артериальной гипертензии, атеросклероза. Гиперпаратиреоз в сочетании с нарушением продукции активного метаболита витамина D [1,25(ОН)₂ витамина D₃] способствует повышению активности остеокластов в костях, что приводит к вымыванию кальция из них и развитию почечной остеодистрофии.

Почки - источник эндогенного эритропоэтина (около 90%), поэтому хроническая почечная недостаточность приводит к патогенетически значимому дефициту ренального эритропоэтина. При этом нарушается образование эритробластов, синтез глобина и развивается анемия. Обнаружена прямая зависимость между уровнем креатинина и гемоглобина в крови. У взрослых анемия возникает на более поздних этапах хронической почечной недостаточности, чем у детей. Кроме того, у последних нередко отмечают задержку роста, причём чем раньше возникла хроническая почечная недостаточность, тем значительней она выражена. Самые значительные отклонения в физическом развитии наблюдают у детей с врождённой патологией органов мочевой системы.

Патогенез нарушений роста до конца не изучен. Его возможные причины при хронической почечной недостаточности:

• эндогенные (почечное заболевание или синдром);
• недостаток белка или снижение энергетической ценности пищи;
• нарушение водно-электролитного баланса;
• ацидоз;
• почечная остеодистрофия;
• почечная анемия;
• гормональные нарушения.

Доказано, что задержка роста при хронической почечной недостаточности у детей не связана со снижением секреции гормона роста или недостатком инсулиноподобного фактора роста-1. Предполагают, что она обусловлена повышением содержания белков, связывающих последний вследствие снижения клубочковой фильтрации, что, в свою очередь, приводит к уменьшению биологической активности инсулиноподобного фактора роста-1.

У 50% всех детей пубертатного возраста с хронической почечной недостаточностью обнаруживают задержку полового созревания и гипогонадизм. Уремия, возникающая до и во время полового созревания, вызывает более выраженные изменения экзокринной тестикулярной функции, чем хроническая почечная недостаточность, развившаяся после созревания гонад.

Нерациональное питание детей быстро приводит к развитию белково-энергетической недостаточности, которая обычно сочетается с признаками остеодистрофии.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]