Рецидив острого лимфобластного лейкоза

Победную точку в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей можно будет поставить только после значительного улучшения результатов лечения рецидивов. По сравнению с результатами лечения первичных больных, выживаемость детей с рецидивами острого лимфолейкоза остаётся низкой, 5-летняя выживаемость этих пациентов не превышает 35-40%. Шансы на выздоровление напрямую зависят от разработки новых подходов в полихимиотерапии, вариантов проведения трансплантации костного мозга и др. Выделяют изолированные и комбинированные, костномозговые и экстрамедуллярные (с поражением ЦНС, тестикулярные, с инфильтрацией других органов), очень ранние (в течение 6 мес от установления диагноза), ранние (до 18 мес после установления диагноза) и поздние (через 18 мес после установления диагноза) рецидивы. В отличие от лечения первичного острого лимфобластного лейкоза, мировой опыт химиотерапевтического лечения рецидивов крайне ограничен. В немногочисленных публикациях проанализированы группы, включающие не более 50-100 пациентов. Единственное исключение - серия исследований германской группы BFM, начавшихся в 1983 году. К марту 1997 года в рамках этих исследований проанализированы результаты лечения свыше тысячи больных с первым рецидивом острого лимфобластного лейкоза. Пациентов распределяли на группы риска только в зависимости от локализации рецидива. Программы химиотерапии для лечения рецидивов были разработаны с учётом знаний, полученных в ходе лечения первичных больных острым лимфолейкозом как по протоколам серии ALL-BFM, так и по другим международным протоколам, а также с учётом мирового опыта проведения интенсивной химиотерапии в онкологии. Лечение было основано на применении двух различных высокодозных комбинаций цитостатиков - терапевтических элементов (блоков), чередуемых друг с другом с интервалом в 2-3 нед от начала одного до начала другого. Каждый блок химиотерапии включал высокие дозы метотрексата (HD МТХ) в сочетании с 4-5 другими химиопрепаратами (так называемые терапевтические элементы R1 и R2). В исследовании ALL-REZ-BFM-90 добавлен новый терапевтический элемент R, (высокие дозы цитарабина). Результаты этих исследований опубликованы. Ниже приведены основные их положения.

• Важнейшие факторы, определяющие прогноз при первом рецидиве острого лимфобластного лейкоза, - временная точка возникновения рецидива по отношению к инициальному диагнозу и к моменту окончания поддерживающей терапии (очень ранний, ранний и поздний рецидив), локализация (изолированная костномозговая, экстрамедуллярная и комбинированная) и иммунофенотип лейкемических клеток.
• В зависимости от момента возникновения 10-летняя выживаемость составляет при позднем рецидиве - 38%. при раннем - 17%, при очень раннем - 10%.
• В зависимости от локализации 10-летняя выживаемость составляет при экстрамедуллярном рецидиве - 44%, при комбинированном - 34%. при изолированном костномозговом - 15%.
• При рецидиве Т-клеточного острого лимфолейкоза долгосрочная выживаемость составляет 9%, при рецидиве острого лимфолейкоза с любым другим иммунофенотипом - 26%.
• Различий в результатах лечения при использовании разных режимов применения высокодозного метотрексата (1 г/м² в течение 36 ч и 5 г/м² в течение 24 ч) не обнаружено.
• Введение терапевтического элемента R, (высокие дозы цитарабина) в исследовании ALL-REZ-BFM-90 не улучшило результатов лечения.
• Профилактическое краниальное облучение при изолированных поздних костномозговых рецидивах достоверно увеличивает выживаемость на 20-25%.

В исследовании ALL-REZ-BFM-90 впервые достоверно показано влияние интенсивности химиотерапии, а именно длительности перерывов между блоками (между началом одного и началом следующего за ним терапевтического элемента, согласно протоколу, не должно проходить более 21 дня). У 66 пациентов с перерывом между первым и вторым блоком менее 21 дня выживаемость составила 40%, а у 65 больных с перерывом более 25 дней - 20%. Таким образом, интенсивность химиотерапии определяется не только модификацией доз, но и плотностью проведения терапевтических элементов.

Мультивариантный анализ результатов лечения более 1000 пациентов по протоколам ALL-REZ-BFM-83 и ALL-REZ-BFM-90 показал, что стратификация на группы риска и соответственно варианты лечения должны быть пересмотрены. Можно выделить небольшую группу больных с хорошим прогнозом (группа S, в новом исследовании ALL-REZ-BFM-95). Это пациенты с поздними изолированными экстрамедуллярными рецидивами, составляющие не более 5-6% всех больных (60 из 1188) с первым рецидивом ОЛЛ. Выживаемость в этой группе составляет 77%. Около 15% (175 из 1188) составляют пациенты группы неблагоприятного прогноза с ранними изолированными костномозговыми рецидивами (группа S₃). От них необходимо отличать группу больных с особенно неблагоприятным прогнозом: с очень ранними костномозговыми (изолированными и комбинированными) рецидивами и костномозговыми рецидивами Т-клеточного лейкоза (25% всех пациентов - 301 из 1188). Это группа S₄. Выживаемость в группах S₃ и S₄ составляет всего 1-4%. Хотя результаты лечения одинаково плохие в обеих группах, между ними значительны различия в уровне достижения ремиссии и уровне терапевтически обусловленной летальности в период индукции. Если в группе S₃ ремиссии достигают у 80% пациентов, то в группе S₄ - только у 50%. Помимо высокой частоты рефрактерных случаев и рецидивов, очень много больных в группе S₄, в отличие от группы S₃, погибают от токсического влияния терапевтических препаратов. В то же время в группе S, низкая выживаемость связана с высоким уровнем повторных рецидивов и малой длительностью второй ремиссии, редко превышающей 8 мес. Наиболее многочисленную группу представляют больные с промежуточным прогнозом (группа S₂). Это пациенты с поздними изолированными и комбинированными костномозговыми рецидивами, с ранними экстрамедуллярными рецидивами и с экстрамедуллярными рецидивами Т-клеточного лейкоза (652 из 1188 или 55% всех пациентов). Выживаемость в данной группе составляет в среднем 36% (от 30 до 50%).

Эта стратификация на группы риска лежит в основе протокола ALL-REZ-BFM-95. Основная терапевтическая идея данного исследования для пациентов групп S₃ и S₄ - более интенсивный тайминг химиотерапии в периоде индукции и уменьшение токсичности за счёт снижения суммарных дозовых нагрузок цитостатических препаратов. С этой целью произведена замена первых двух терапевтических элементов R₁ и R.₂ на менее интенсивные блоки F1 и F2„ терапевтический элемент R3исключён. Лечение пациентов с особо неблагоприятным прогнозом (группа S₄) также претерпело изменение. Суть его - попытка преодоления лекарственной резистентности опухолевых клеток с помощью новых тестовых комбинаций цитостатиков. включающих идарубицин и тиотепу. Высокодозную интенсивную химиотерапию у этих пациентов исключают полностью. Решение о целесообразности продолжения химиотерапии после каждого терапевтического элемента принимают индивидуально в каждом конкретном случае.

Разрабатываются новые подходы к терапии рецидивов острого лимфобластного лейкоза (трансплантация костного мозга, иммунотерапия и др.). Исследования группы BFM показали, что оптимальный метод лечения детей с поздним рецидивом - полихимиотерапия. Трансплантацию костного мозга лучше проводить при раннем (очень раннем) или повторном рецидиве, при условии чувствительности опухоли к терапии, так как хорошие результаты лечения поздних рецидивов с использованием полихимиотерапии имеют преимущество перед токсичностью режимов кондиционирования при трансплантации косгного мозга.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],