Альфа-адреноблокаторы

Альфа-адреноблокаторы представлены препаратами, различающимися по селективности блокирования подтипов ос-рецепторов. Выделяют альфа-адреноблокаторы неселективного действия, в одинаковой степени блокирующие как постсинаптические альфа1-, так и пресинаптические альфа2-адренорецепторы. К ним относятся фентоламин и феноксибензамин. К препаратам, селективно блокирующим альфа1-рецепторы сосудов, относятся празозин, доксазозин, теразозин, альфузозин, тамсулозин и другие. Среди них выделяют уроселективные альфа2-блокаторы (альфузозин, тамсулозин), избирательно подавляющие альфа1-адренорецепторы, которые регулируют мышечный тонус шейки мочевого пузыря и мочеиспускательного канала в области предстательной железы. Снижение мышечного тонуса способствует уменьшению сопротивления току мочи и улучшению мочеиспускания у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, поэтому альфа-адреноблокаторы применяют в основном для улучшения уродинамики. Их гипотензивное действие незначительно.

Альфа-адреноблокаторы бывают обратимыми и необратимыми. Антагонисты обратимого действия могут освобождаться из комплексов с альфа-рецепторами. Фентоламин является примером антагонистов обратимого действия. Празозин и другие альфа1-блокаторы, используемые в основном для длительной терапии артериальной гипертонии, также являются обратимыми альфа-адреноблокаторами. Феноксибензамин образует реактивный метаболит этиленимониум, который ковалентно связывается с альфа-рецептором, вызывая необратимую блокаду. Длительность действия обратимых антагонистов в значительной степени зависит от Т1/2 ЛС и скорости диссоциации комплекса антагонист-рецептор. Чем короче Т1/2, тем меньше продолжительность действия. Эффекты необратимых антагонистов могут продолжаться долгое время после полного выведения ЛС из плазмы. Так, восстановление реактивности ткани после применения феноксибензамина может наблюдаться лишь спустя несколько дней.

Из всех альфа-адреноблокаторов фентоламин является единственным средством, которое может быть использовано в качестве антигипертензивного ЛС в анестезиологической практике.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Выделяют альфа1- и альфа2-адренорецепторы. Альфа2-адренорецепторы расположены в постсинаптической мембране адренергических синапсов периферической и центральной нервной системы. Норадреналин, высвобождающийся из пресинаптических окончаний, стимулирует постсинаптические альфа2-адренорецепторы сосудистой стенки и вызывает сужение сосудов. Пресинаптические альфа2- и бета2-адренорецепторы обеспечивают контрольный механизм обратной связи высвобождения этого медиатора. Стимуляция а2-адренорецепторов нейронов сопровождается усилением обратного депонирования медиатора из синаптической щели в везикулы пресинаптического окончания и подавлением последующего высвобождения норадреналина (отрицательная обратная связь). Бета2-адренорецепторы, наоборот, усиливают высвобождение норадреналина в синаптическую щель (положительная обратная связь).

В некоторых эффекторных тканях (сосудистая стенка, жировая ткань, бета-клетки поджелудочной железы, тромбоциты и клетки кишечника) имеются и постсинаптические а2-адренорецепторы. К этому же подтипу относятся альфа-рецепторы, находящиеся в ЦНС.

Классическим неселективным а-адренергическим антагонистом как а1-, так и а2-рецепторов является фентоламин. а2-антагонистический эффект фентоламина приводит к повышенному освобождению норадреналина в синаптическую щель вследствие блокады а2-рецептора, обеспечивающего регуляторный механизм обратной связи высвобождения нейромедиатора. Подобное избыточное поступление норадреналина в кровоток может приводить к стимуляции бета-адренергических рецепторов миокарда, приводящей к положительному хронотропному действию. Фентоламин примерно одинаково активен в отношении а1- и а2-рецепторов, он подавляет также физиологический ответ на серотонин. ЛС является агонистом мускариновых, H1- и Н2-гистаминовых рецепторов. Блокирующее влияние его на передачу адренергических сосудосуживающих импульсов приводит к снятию спазмов и расширению периферических сосудов, особенно артериол и прекапиллярных сфинктеров, что сопровождается улучшением кровоснабжения мышц, кожи, слизистых оболочек; при этом происходит снижение АД.

Блокируя а-адренорецепторы, фентоламин способствует прекращению высвобождения катехоламинов (норадреналина), секретируемых некоторыми опухолями (феохромоцитома). Кроме того, фентоламин непосредственно расширяет сосуды, снижая ОПС, улучшает функцию ЛЖ (оказывает положительное инотропное действие), увеличивая фракцию изгнания и СВ. Одновременно он снижает ДЛА и ДЗЛА, но не оказывает влияния на легочно-сосудистое сопротивление. Повышение СВ при использовании фентоламина обусловлено в основном тахикардией, вследствие чего отмечается некоторое снижение ударного объемного индекса. Фентоламин наряду с а-блокирующим действием оказывает прямое, неадренергическое релаксирующее действие на гладкие мышцы сосудов.

Фентоламин снимает повышение тонуса бронхов, обусловленное сердечной недостаточностью.

Фармакокинетика

Метаболизм фентоламина изучен недостаточно. Большая часть его расщепляется в печени и около 10% введенного ЛС выделяется почками в неизмененном виде.

Альфа-адреноблокаторы: место в терапии

Неселективная блокада а-адренорецепторов вызывает кратковременное снижение АД, т.к. потеря контроля над а2-адренорецепторами стимулирует высвобождение норадреналина и приводит к утрате гипотензивного эффекта. Альфа-адреноблокаторы широко применялись в анестезиологической практике для диагностики и лечения гипертензии, вызываемой катехоламинпродуцирующими опухолями надпочечников (феохромоцитомы, феохромобластомы). Фентоламин считался ЛС выбора для предоперационной подготовки больных с феохромоцитомой и коррекции АД во время выделения опухоли. Применение для коррекции АД во время операций по поводу феохромоцитомы других, более управляемых ЛС или их комбинаций (НПН в сочетании с эсмололом, фторотаном или изофлураном и др.) почти полностью исключило необходимость использования фентоламина в анестезиологической практике.

С целью диагностики феохромоцитомы фентоламин практически не используется, поскольку диагноз, как правило, устанавливают на основании данных биохимических исследований.

Некоторые используют его в качестве периферического вазодилататора при острой сердечной недостаточности и при артериальной гипертензии при остром инфаркте миокарда. Правда, вряд ли это оправдано из-за побочных эффектов, а также наличия в арсенале реаниматолога более управляемых ЛС.

Фентоламин применяют для лечения расстройств периферического кровообращения у больных с болезнью Рейно, эндартериите, при лечении трофических язв нижних конечностей.

Снижение АД сопровождается развитием выраженной тахикардии, и у больных ИБС существует опасность развития ишемии миокарда и нарушений ритма сердца. Поэтому его желательно сочетать с другими гипотензивными ЛС, например бета-адреноблокаторами короткого действия, что позволит уменьшить дозу ЛС, предупредить развитие тахикардии, что особенно важно у больных ИБС, а также избежать возможности развития чрезмерной гипотонии. Поскольку фентоламин блокирует как пресинаптические (а2-), так и постсинаптические (а1-) а-адренорецепторы, то это сопровождается развитием толерантности к его действию.

Противопоказания

Альфа-адреноблокаторы противопоказаны у больных с наличием выраженных органических поражений сердца и сосудов, у больных с ИБС.

Предостережения

Альфа-адреноблокаторы следует использовать под непрерывным контролем АД из-за возможности развития выраженной гипотонии. Дозу лекарства следует увеличивать медленно из-за возможности кумуляции.

Переносимость и побочные эффекты

Фентоламин при в/в капельной инфузии обычно хорошо переносится больными,

Взаимодействие

Альфа-адреноблокаторы могут потенцировать действие других гипотензивных препаратов, особенно оказывающих блокирующее действие на альфа- и бета-адренорецепторы.