Лечение артериальной гипертензии

Антигипертензивные препараты

В настоящее время лечение артериальной гипертензии проходит с использованием следующих групп антигипертензивных препаратов:

• ингибиторы АПФ;
• блокаторы рецепторов ангиотензина II;
• блокаторы медленных кальциевых каналов;
• бета-адреноблокаторы;
• диуретики;
• альфа-адреноблокаторы.

Препараты центрального действия (метилдопа, клонидин) имеют вспомогательное значение, и в настоящее время их применяют редко.

Из числа перечисленных групп лекарственных препаратов к средствам первого выбора относят лекарства, способные блокировать образование и эффекты ангиотензина II (ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II соответственно). Эти группы препаратов отвечают всем требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, и обладают одновременно нефропротективными свойствами.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

Препараты этой группы блокируют АПФ, который, с одной стороны, превращает неактивный ангиотензин I в мощный вазоконстриктор - ангиотензин II, а с другой, разрушает кинины - тканевые сосудорасширяющие гормоны. В результате фармакологическое торможение этого фермента блокирует системный и органный синтез ангиотензина II и способствует накоплению в циркуляции и тканях кининов. Клинически эти эффекты проявляются выраженным снижением артериального давления, в основе которого лежит нормализация общего и локально-почечного периферического сопротивления; коррекцией внутриклубочковой гемодинамики, в основе которой лежит расширение выносящей почечной артериолы, основного места приложения локально-почечного ангиотензина II.

В последние годы доказана нефропротективная роль ингибиторов АПФ за счёт уменьшения продукции клеточных факторов, способствующих процессам склерозирования и фиброза.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

В зависимости от времени выведения из организма выделяют ингибиторы АПФ первого поколения (каптоприл с периодом полувыведения менее 2 ч и продолжительностью гемодинамического эффекта 4-5 ч). Период полувыведения ингибиторов АПФ второго поколения составляет 11-14 ч; длительность гемодинамического эффекта - более 24 ч. Для поддержания оптимальной концентрации лекарственного средства в крови в течение суток необходим 4-кратный приём каптоприла и однократный (иногда двукратный) приём других ингибиторов АПФ.

Влияние всех ингибиторов АПФ на почки практически одинаково. При исходно сохранной почечной функции при длительном приёме (месяцы, годы) они увеличивают почечный кровоток, не изменяют или несколько снижают уровень креатинина сыворотки крови, увеличивая СКФ. У больных с начальной и умеренной почечной недостаточностью скорригированная на степень почечной недостаточности длительная терапия препаратами оказывает благоприятное влияние на почечные функции (снижается уровень креатинина сыворотки крови, возрастает СКФ, замедляется срок наступления терминальной почечной недостаточности).

При выраженной почечной недостаточности (СКФ <30 мл/мин) их применение требует осторожности и постоянного контроля. Повышение уровня креатинина сыворотки крови более 30% от первоначального уровня и развитие гиперкалиемии (более 5,5-6,0 ммоль/л) в ответ на лечение артериальной гипертензии ингибиторами АПФ, которые не проходят в ответ на снижение дозы, требуют отмены лекарственного средства.

Ингибиторы АПФ обладают свойством корригировать внутрипочечную гемодинамику, снижая внутрипочечную гипертензию и гиперфильтрацию, уменьшать выраженность протеинурии.

Необходимым условием для проявления антигипертензивных и антипротеинурических свойств ингибиторов АПФ считают резкое ограничение натрия в пищевом рационе. Повышенное употребление поваренной соли приводит к потере антигипертензивных и антипротеинурических свойств препаратов.

Выделяют несколько факторов риска стабильного снижения почечных функций на фоне приёма игибиторов АПФ: пожилой и старческий возраст пациентов (дозу ингибиторов АПФ необходимо снизить), выраженный системный атеросклероз, сахарный диабет, выраженную сердечную недостаточность.

При назначении ингибиторов АПФ могут возникать осложнения и побочные эффекты. При заболеваниях почек опасными осложнениями при приёме препаратов считают рост уровня креатинина сыворотки крови, сопровождающийся падением СКФ, и гиперкалиемию. В основе динамического нарушения азотовыделительной функции почек при их назначении лежит расширение выносящих артериол почечных клубочков, ведущее к снижению внутриклубочкового давления и фильтрации. Как правило, нарушение внутрипочечной гемодинамики восстанавливается самостоятельно в течение первой недели применения препаратов. Увеличение уровня креатинина в течение 2-3 мес от начала лечения, который достигает 25- 30% от исходного уровня, требует отмены препарата.

Часто при использовании ингибиторов АПФ возникают кашель и гипотония. Кашель может возникать как в самые ранние сроки лечения, так и спустя 20-24 мес от его начала. Механизм возникновения кашля связывают с активацией кининов и простагландинов. Основанием для отмены лекарств при появлении кашля служит значимое ухудшение качества жизни больного. После отмены препаратов кашель проходит в течение нескольких дней. Более тяжёлым осложнением выступает гипотония. Риск её возникновения более высок у больных с застойной сердечной недостаточностью, особенно в пожилом возрасте.

Относительно частыми осложнениями лечения ингибиторами АПФ считают головную боль, головокружение. Эти осложнения, как правило, не требуют отмены лекарства.

В нефрологической практике применение ингибиторов АПФ противопоказано при:

• наличии стеноза почечных артерий обеих почек;
• наличии стеноза почечной артерии единственной почки (в том числе трансплантированной);
• сочетании почечной патологии с выраженной сердечной недостаточностью;
• тяжёлой хронической почечной недостаточности на фоне длительного лечения диуретиками;
• беременности, так как их применение во II и III триместрах может приводить к гипотензии плода, порокам его развития и гипотрофии.

Назначение ингибиторов АПФ при перечисленных заболеваниях почек может осложниться ростом креатинина крови, падением клубочковой фильтрации, вплоть до развития острой почечной недостаточности.

[8], [9], [10], [11], [12]

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Воздействие ангиотензина II на клетки-мишени осуществляется путём взаимодействия гормона с рецепторами, важнейшими из которых выступают рецепторы к ангиотензину II 1-го и 2-го типа. Функции этих рецепторов прямо противоположны: при стимуляции рецепторов 1-го типа повышается артериальное давление и прогрессирует почечная недостаточность, в то время как стимуляция рецепторов 2-го типа обладает прямо противоположным эффектом. Соответственно фармакологическая блокада ATI-рецепторов предопределяет снижение АД и ограничивает воздействие факторов, способствующих прогрессированию почечной недостаточности.

Селективные блокаторы рецепторов к ангиотензину II 1-го типа, разрешённые к клиническому применению

Все клинические и нефропротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) аналогичны таковым у ингибиторов АПФ. Препараты эффективно снижают артериальное давление, корригируют внутриклубочковую гемодинамику, улучшают почечное кровоснабжение, уменьшают протеинурию и замедляют темп прогрессирования почечной недостаточности. Для достижения эффектов БРА также необходим низкосолевой баланс, что определило выпуск препарата гизаар, содержащего лозартан, в дозе 50 мг в сочетании с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг.

В противоположность ингибиторам АПФ, при применении БРА в крови не накапливаются кинины, что исключает из побочных эффектов препарата развитие кашля. В то же время, повышение уровня креатинина и калия в сыворотке крови может развиваться вследствие тех же причин, что и при использовании ингибиторов АПФ, поэтому тактика врача при развитии этих осложнений не должна отличаться от тактики при применении ингибиторов АПФ. Группы риска снижения функций почек и противопоказания к назначению двух групп препаратов также не различаются.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Механизм антигипертензивного действия блокаторов медленных кальциевых каналов связан с расширением артериол и снижением повышенного ОПС вследствие торможения входа ионов Са²⁺ в клетку и с блокадой вазо-констрикторного эффекта эндотелина.

По современной классификации выделяют три группы препаратов блокаторов медленных кальциевых каналов:

• фенилалкиламины (верапамил);
• дигидропиридины (нифедипин);
• бензотиазепины (дилтиазем).

Их называют препаратами-прототипами, или блокаторами медленных кальциевых каналов I поколения. По антигипертензивной активности все три группы препаратов-прототипов равноценны, т.е. эффект нифедипина в дозе 30-60 мг/сут сопоставим с эффектами верапамила в дозе 240-480 мг/сут и дилтиазема в дозе 240-360 мг/сут.

В 80-х годах XX века появились блокаторы медленных кальциевых каналов II поколения. Их основными преимуществами выступают длительность действия, хорошая переносимость и тканевая специфичность.

Торговые названия и дозы блокаторов кальциевых каналов

По антигипертензивной активности блокаторы медленных кальциевых каналов представляют собой группу высокоэффективных препаратов. Преимуществами перед другими антигипертензивными средствами считают их выраженные антисклеротические (препараты не влияют на липопротеидный спектр сыворотки крови) и антиагрегационные свойства. Эти качества делают их препаратами выбора для лечения пожилых людей.

Блокаторы медленных кальциевых каналов благоприятно воздействуют на почечную функцию: они увеличивают почечный кровоток и вызывают натрийурез. Верапамил и дилтиазем снижают внутриклубочковую гипертензию, в то время как нифедипин либо не влияет на неё, либо способствует увеличению внутриклубочкового давления. В связи с этим для лечения почечной артериальной гипертензии из препаратов этой группы предпочтение отдают верапамилу, дилтиазему и их производным. Все блокаторы медленных кальциевых каналов обладают нефропротективным эффектом за счёт уменьшения гипертрофии почек, угнетения метаболизма и пролиферации мезангия, что замедляет темп прогрессирования почечной недостаточности.

Побочные явления связаны, как правило, с приёмом блокаторов медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда короткого действия. У этой группы препаратов период действия ограничен 4-6 ч, период полувыведения колеблется от 1,5 до 4-5 ч. В течение короткого времени концентрация нифедипина в сыворотке крови варьирует в широком диапазоне - от 65-100 до 5-10 нг/мл. Такой фармакокинетический профиль с «пиковым» повышением концентрации препарата в крови влечёт за собой падение артериального давления на короткое время и целый ряд нейрогуморальных реакций (выброс катехоламинов, активация РААС и других «стресс-гормонов»). Эти характеристики определяют наличие основных побочных реакций при приёме препаратов: тахикардию, аритмии, синдром «обкрадывания» с обострением стенокардии, покраснение лица и другие симптомы гиперкатехоламинемии, которые неблагоприятны для функции как сердца, так и почек. Безопасность применения препаратов в раннем периоде беременности ещё не установлена.

Препараты продлённого действия обеспечивают в течение длительного времени постоянную концентрацию препарата в крови, поэтому они лишены вышеперечисленных побочных реакций и могут быть рекомендованы для лечения нефрогенной артериальной гипертензии.

Верапамил может вызвать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) - атриовентрикулярную диссоциацию. Также возможно развитие запора. Приём блокаторов медленных кальциевых каналов противопоказан при гипотензии. Верапамил нельзя назначать при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, выраженной сердечной недостаточности.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Бета-адреноблокаторы

Механизм их антигипертензивного действия связывают с уменьшением величины сердечного выброса, торможением секреции ренина почками, уменьшением ОПС и высвобождения норадреналина из окончаний пост-ганглионарных симпатических нервных волокон, с уменьшением венозного притока к сердцу и объёма циркулирующей крови.

Торговые названия и дозы бета-адреноблокаторов

Различают неселективные бета-адреноблокаторы (блокирующие и бета1- и бета2-адренорецепторы) и кардиоселективные, блокирующие преимущественно бета1-адренорецепторы. Некоторые из бета-адреноблокаторов (окспренолол, пиндолол, ацебутолол, талинолол) обладают симпатомиметической активностью, что даёт возможность использовать их при сердечной недостаточности, брадикардии, у больных бронхиальной астмой.

По длительности действия ризличают бета-адреноблокаторы короткого (пропранолол, окспренолол, метопролол, ацебуталол), среднего (пиндолол) и длительного (атенолол, бетаксолол, бисопролол) действия.

Существенными преимуществами этой группы препаратов выступают их антиангинальная активность, возможность профилактики развития инфаркта миокарда, уменьшение или замедление развития гипертрофии миокарда.

Препараты этой группы не угнетают кровоснабжение почек и не вызывают снижения почечных функций. При длительном лечении СКФ диурез и экскреция натрия сохраняются в пределах исходных значений. При лечении высокими дозами препаратов блокируется РААС и возможно развитие гиперкалиемии.

Побочные эффекты при лечении бета-адреноблокаторами:

• синусовая брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 в минуту);
• артериальная гипотензия;
• усиление левожелудочковой недостаточности;
• атриовентрикулярная блокада различной степени;
• обострение бронхиальной астмы или других хронических обструктивных заболеваний лёгких;
• развитие гипогликемии, особенно у больных с лабильным течением сахрного диабета;
• обострение перемежающейся хромоты и синдрома Рейно;
• развитие гиперлипидемии;
• в редких случаях наблюдают нарушение половой функции.

Препараты бета-блокаторы противопоказаны при:

• острой сердечной недостаточности;
• выраженной синусовой брадикардии;
• синдроме слабости синусового узла;
• атриовентрикулярной блокаде II и III степени;
• бронхиальной астме и тяжёлых бронхообструктивных заболеваниях.

[29], [30], [31], [32], [33], [34]

Диуретики

Препараты этой группы предназначены для выведения натрия и воды из организма. Суть действия всех мочегонных препаратов сводится к блокаде реабсорбции натрия и последовательному снижению реабсорбции воды при прохождении натрия через нефрон.

Антигипертензивное действие натрийуретиков основано на уменьшении объёма циркулирующей крови и сердечного выброса за счёт потери части обменно-способного натрия и уменьшения ОПС из-за изменения электролитного состава стенок артериол (выхода натрия) и уменьшения их чувствительности к прессорным вазоактивным гормонам. Кроме того, при проведении сочетанной терапии антигипертензивными препаратами диуретики могут блокировать натрийзадерживающий эффект основного антигипертензивного препарата, потенцировать антигипертензивный эффект и одновременно позволяют несколько расширить солевой режим, сделав диету более приемлемой для больных.

Для лечения почечной артериальной гипертензии у больных с сохранной функцией почек наибольшее распространение получили мочегонные препараты, действующие в области дистальных канальцев: группа тиазидных диуретиков - гидро-хлортиазид (гипотиазид, адельфан-эзидрекс) и тиазидоподобных диуретиков - индапамид (арифон).

Лечение артериальной гипертензии проходит с использованием небольших доз гидрохлортиазида (12,5-25 мг 1 раз в сутки). Выделяется препарат в неизменённом виде через почки. Он обладает свойством снижать СКФ, поэтому применение его противопоказано при почечной недостаточности (уровень сыворотки крови креатинина более 210 ммоль/л, СКФ менее 30 мл/мин).

Индапамид благодаря липофильным свойствам избирательно накапливается в стенке сосудов и имеет длительный период полувыведения (18 ч). Антигипертензивная доза препарата - 2,5 мг 1 раз в день. Механизм его антигипертензивного действия связывают со способностью стимулировать продукцию простациклина и тем самым вызывать сосудорасширяющий эффект, а также со свойством уменьшать содержание свободного внутриклеточного кальция, что обеспечивает меньшую чувствительность сосудистой стенки к действию прессорных аминов. Диуретический эффект препарата развивается при приёме больших терапевтических доз (до 40 мг индапамида в сутки).

Для лечения почечной артериальной гипертензии у больных с нарушенной функцией почек и при сахарном диабете используют диуретики, действующие в области петли Генле, - петлевые диуретики. Из петлевых диуретиков в клинической практике наиболее распространены фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит), буметанид (буринекс).

Фуросемид обладает мощным натрийуретическим эффектом. Параллельно с потерей натрия при применении фуросемида увеличивается выведение из организма калия, магния и кальция. Период действия препарата короткий (6 ч), диуретический эффект дозозависим. Препарат обладает способностью увеличивать СКФ, поэтому показан для лечения больных с почечной недостаточностью. Фуросемид назначают по 40-120 мг/сут внутрь, внутримышечно или внутривенно до 250 мг/сут.

Среди побочных эффектов всех диуретических препаратов наибольшее значение имеет гипокалиемия, более выраженная при приёме тиазидных диуретиков. Коррекция гипокалиемии особенно важна у больных с артериальной гипертензией, так как калий сам по себе способствует снижению артериального давления. При снижении калия сыворотки крови ниже 3,5 ммоль/л следует добавлять калийсодержащие препараты. Среди других побочных явлений имеют значение гипергликемия (тиазидные диуретики, фуросемид), гиперурикемия (более выраженная при применении тиазидных диуретиков), развитие дисфункции ЖКТ, эректильная дисфункция.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42]

Альфа-адреноблокаторы

Из этой группы антигипертензивных препаратов наибольшее распространение получили празозин и в самое последнее время новый препарат - доксазозин (например, кардура).

Празозин - селективный антагонист постсинаптических альфа1-адренорецепторов. Антигипертензивный эффект препарата связан с прямым уменьшением ОПС. Празозин расширяет венозное русло, уменьшает преднагрузку, что делает оправданным его применение в составе комбинированной терапии у больных с сердечной недостаточностью.

Антигипертензивное действие празозина при приёме внутрь наступает через 0,5-3 ч и сохраняется в течение 6-8 ч. Период полувыведения препарата составляет 3 ч, он выводится через ЖКТ, поэтому не требуется коррекции дозы при почечной недостаточности. Начальная лечебная доза празозина составляет 0,5-1 мг в сутки, в течение 1-2 нед дозу увеличивают до 3-20 мг в день (в 2-3 приёма). Поддерживающая доза препарата составляет 5-7,5 мг/сут. Празозин благоприятно влияет на функцию почек: увеличивает почечный кровоток, величину клубочковой фильтрации. Препарат обладает гиполипидемическими свойствами, мало влияет на электролитный состав. Вышеперечисленные свойства способствуют назначению препарата при хронической почечной недостаточности. В качестве побочных эффектов отмечают постуральную гипотензию, головокружение, сонливость, сухость во рту, импотенцию.

Доксазозин (например, кардура) структурно близок к празозину, но обладает длительным действием. Препарат значимо снижает ОПС, обладает выраженными антиатерогенными свойствами (снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛНП и ЛОНП, увеличивает уровень холестерина ЛВП). Отсутствует отрицательное влияние препарата на углеводный обмен. Указанные свойства делают доксазозин препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Доксазозин так же, как и празозин, благоприятно влияет на функции почек, что определяет его использование у больных с почечной артериальной гипертензией в стадии почечной недостаточности. При приёме препарата пик концентрации в крови наступает через 2-4 ч; период полувыведения находится в пределах 16-22 ч. Лечебные дозы препарата составляют 1-16 мг 1 раз в день. Среди побочных эффектов отмечают головокружение, тошноту, головную боль.

Указанные современные антигипертензивные препараты наиболее эффективны при лечении почечной артериальной гипертензии. Однако каждый из представленных препаратов при монотерапии обеспечивает нормализацию артериального давления лишь у половины нефрологических больных. Эта ситуация объясняется в первую очередь особенностями патогенеза почечной артериальной гипертензии, который включает в себя целый ряд независимых факторов, что предопределяет возможность её коррекции только при использовании комбинации антигипертензивных препаратов с различным механизмом действия. Возможно использование нескольких комбинаций лекарств: например, ингибитора АПФ, или антагониста ATI-рецептора, или бета-адреноблокатора с диуретиком; дигидропиридино-вого блокатора кальциевых каналов в сочетании с бета-адреноблокатором и так далее.

При почечной артериальной гипертензии с сохранной функцией почек можно использовать сочетание из 2 антигипертензивных препаратов, а при неэффективности коррекции артериального давления терапия может быть усилена введением третьего препарата. При снижении почечной функции реального успеха достигают при применении комбинации из трёх, иногда и четырёх антигипертензивных препаратов. В эти комбинации необходимо обязательно включать диуретик с целью создания низкосолевого режима для оптимальной «работы» антигипертензивных препаратов.

В заключение следует отметить, что лечение артериальной гипертензии при заболеваниях почек, ведущая за собой торможение прогрессирования почечной недостаточности и удлинение додиализного периода жизни больных, подтверждена данными «доказательной медицины».

[43], [44],