Причины и патогенез задержки полового созревания

Конституциональная форма

Конституциональная задержка полового созревания, как правило, имеет наследственный характер. Формирование этого синдрома вызывают этиологические факторы, приводящие к поздней активации гипоталамо-гипофизарной функции и подавляющие импульсную секрецию гипоталамического ГнРГ. Патогенетические механизмы их воздействия остаются неясными. Многочисленные исследования посвящены изучению моноаминового контроля гипоталамо-гипофизарной функции у детей с задержкой пубертата. Обнаружена общая тенденция в изменении уровня катехоламинов: снижение уровней норадреналина и адреналина и повышение концентрации серотонина. Ещё одна предполагаемая причина задержки пубертата - функциональная гиперпролактинемия, которая может быть связана со снижением дофаминергического тонуса, что приводит к снижению импульсной секреции как гонадотропных гормонов, так и гормона роста.

Задержка полового созревания при гипогонадотропном гипогонадизме (центрального генеза)

В основе задержки полового созревания при гипогонадотропном гипогонадизме лежит дефицит секреции гонадотропных гормонов в результате врождённых или приобретённых нарушений ЦНС.

Задержка полового созревания отмечена у больных с кистами и опухолями ЦНС (кисты кармана Ратке, краниофарингиомы, герминомы, глиомы зрительного нерва и гипоталамуса, астроцитомы, опухоли гипофиза, в том числе пролактиномы, кортикотропиномы, соматотропиномы, аденомы гипофиза у больных с синдромом множественных эндокринных неоплазий типа I).

Задержка полового созревания возникает у больных с аномалиями развития сосудов мозга, гипоплазией септооптической области и передней доли гипофиза, постинфекционными (туберкулёз, сифилис, саркоидоз и пр.) и пострадиационными (облучение зоны опухолевого роста) поражениями ЦНС, травмами головы (во время родов и нейрохирургических операций).

Среди семейных и спорадических врождённых заболеваний, сопровождающихся задержкой полового созревания, известны синдромы Прадера-Вили, Лоренса-Муна-Барде-Бидля, Расселла-Сильвера, Хенда-Шюллера-Крисчена, или гистиоцитоз X (гистиоцитоз гипофиза и гипоталамуса клетками Лангерганса и их предшественниками), и лимфоцитарный гипофизит. К развитию гипогонадотропного гипогонадизма приводит врождённое отсутствие или снижение способности гипоталамуса секретировать ГнРГ вследствие мутации генов KALI (синдром Каллманна), FGFR1, GPR54, гена рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и гена лептина, а гипофиза - гонадотропины (дефицит многих тропных гормонов вследствие мутации генов PROP,, HESX, и РГГ,, изолированный дефицит ФСГ вследствие мутации гена b-субъединицы ФСГ, прогормон-конвертазы-1).

Задержка полового созревания также может появляться вследствие тяжёлых хронических системных заболеваний. В их числе некомпенсированные пороки сердца, бронхолёгочная, почечная и печёночная недостаточность, гемосидероз при серповидноклеточнои анемии, талассемии и болезни Гоше, заболевания ЖКТ (целиакия, панкреатиты, колиты с признаками мальабсорбции, болезнь Крона, муковисцидоз), некомпенсированные эндокринные заболевания (гипотиреоз, сахарный диабет, болезнь и синдром Иценко-Кушинга, врождённая лептиновая и соматотропная недостаточность, гиперпролактинемия), хронические инфекции, включая СПИД.

Задержка полового созревания может возникнуть у девочек при неполноценном питании или нарушении режима питания (вынужденное или искусственное голодание, нервная и психогенная анорексия или булимия, избыточное питание), при повышенных физических нагрузках, не соответствующих индивидуальным физиологическим возможностям (балет, гимнастика, лёгкая и тяжёлая атлетика, фигурное катание и пр.), при длительном применении в лечебных целях глюкокортикоидов, злоупотреблении наркотическими и токсическими психотропными веществами.

Возможно развитие задержки полового созревания под воздействием отрицательных экологических факторов, например, повышение содержания свинца в сыворотке крови свыше 3 мкг/дл приводит к задержке полового развития на 2-6 мес.

Задержка полового созревания при гипергонадотропном гипогонадизме (гонадного генеза)

Гонадная недостаточность приводит к ослаблению блокирующего влияния яичниковых стероидов на гипоталамо-гипофизарную область репродуктивной системы и к ответному повышению секреции гонадотропинов.

Наиболее частая причина развития задержки полового созревания при гипергонадотропном гипогонадизме - агенезия или дисгенезия гонад или тестикул в критические периоды онтогенеза человека (первичный гипергонадотропный гипогонадизм). Большинство причин гипергонадотропного гипогонадизма представляют собой хромосомные и генетические аномалии (синдром Тернера и его варианты), семейные и спорадические дефекты эмбриогенеза яичников (чистая форма дисгенезии гонад при кариотипе 46.ХХ и 46.XY). К возникновению 46.XY-дисгенезии гонад приводят мутации генов, принимающих участие в дифференцировке организма по мужскому типу. В результате нарушения гонадогенеза в эмбриональном периоде половые железы пациенток представляют собой соединительно-тканные тяжи или недифференцированные гонады с наличием элементов мужских половых желёз (клетки Сертоли, клетки Лейдига, тубулярные структуры). В отсутствии влияния антимюллерова гормона (MIS) и андрогенов развитие внутренних и наружных половых органов происходит по женскому типу.

Факторами, нарушающими нормальный эмбриогенез, могут быть инактивирующие мутации генов бета-субъединиц ЛГ и ФСГ, а также мутации в генах рецепторов этих гормонов. Первичная недостаточность яичников может появиться в результате аутоиммунных нарушений. Так, в сыворотке крови у некоторых больных с кариотипом 46.ХХ или 47.ХХХ с дисгенезией гонад, помимо нарушения функционирования половых желёз, выявлен высокий титр антител к цитоплазменному компоненту клеток яичников, щитовидной и поджелудочной желёз. У таких больных также отмечают признаки гипотиреоза и сахарного диабета.

Недостаточность половых желёз может возникнуть при развитии резистентности нормально развитых яичников к гонадотропным стимулам, а также вследствие преждевременного истощения яичников. К редким аутоиммунным заболеваниям, сопровождающимся дисгенезией яичников, относят синдром атаксии-телеангиэктазии.

Среди метаболических расстройств, способных вызвать первичную яичниковую недостаточность, можно назвать дефицит ферментов, участвующих в синтезе яичниковых гормонов. Лица с функциональными мутациями гена, ответственного за образование 20,22-десмолазы, имеют нормальный набор ооцитов, но из-за дефекта биосинтеза стероидных гормонов их яичники не способны секретировать андрогены и эстрогены. Блокада стероидогенеза на этапе действия 17а-гидроксилазы ведет к накоплению прогестерона и дезоксикортикостерона. Мутация передаётся вертикально в семье и может поражать как девочек, так и мальчиков. Некоторые лица, будучи гомозиготными, имеют дисгенезию гонад. Девочки, дожившие до периода полового созревания, имеют задержку полового созревания, стойкую гипертензию и высокий уровень прогестерона.

К наследственно обусловленным ферментативным дефектам, сопровождающимся задержкой полового и физического развития, относят галактоземию. Это аутосомно-рецессивное заболевание характеризуется недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, участвующей в превращении галактозы в глюкозу.

Задержка полового созревания у девочек может быть обусловлена приобретённой яичниковой недостаточностью (как следствие удаления яичников в раннем детстве, повреждения фолликулярного аппарата в процессе лучевой или цитотоксической химиотерапии). Есть сообщения о развитии гипергонадотропного гипогонадизма после двустороннего перекрута яичников, аутоиммунных оофоритов, инфекционных и гнойных воспалительных процессов.

Синдром тестикулярной феминизации как причина задержки полового созревания с первичной аменореей не является истинной формой задержки полового созревания, поэтому описан в отдельной главе.