Белки в крови могут предупреждать о раке более чем за семь лет до его диагностики

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, британские исследователи изучили связи между 1,463 плазменными белками и 19 видами рака, используя наблюдательные и генетические подходы на участниках из UK Biobank. Они обнаружили 618 ассоциаций между белками и раком и 317 биомаркеров рака, включая 107 случаев, обнаруженных за семь лет до диагностики рака.

Белки играют ключевую роль в большинстве биологических процессов, включая развитие рака, и некоторые из них являются известными факторами риска или биомаркерами рака. В то время как предыдущие исследования идентифицировали отдельные белки, связанные с раком, новые методы мультиплексной протеомики позволяют одновременно оценивать белки в большом масштабе, особенно те, которые остаются неизученными в контексте риска рака.

Проспективные исследования сталкиваются с трудностями из-за конфаундинга и смещений, но генетические вариации, влияющие на уровни белков, предоставляют дополнительные доказательства. Генетические предикторы, особенно cis-pQTL (локусы количественных признаков белка), дают надёжные данные о связях между белками и раком. Интеграция наблюдательных и генетических подходов повышает вероятность идентификации белков, которые могут быть причинно связаны с развитием и прогрессированием рака.

Этот комбинированный метод помогает лучше понять биологию рака, идентифицировать терапевтические мишени и обнаруживать диагностические биомаркеры. Поэтому в данном исследовании исследователи использовали интегрированную мультиомическую стратегию, объединяющую проспективные когортные и экзомные анализы для выявления белков, потенциально причастных к этиологии рака.

В исследовании использовались данные UK Biobank, проспективной когорты, состоящей из 44,645 взрослых (после исключения), в возрасте от 39 до 73 лет, с медианой наблюдения в 12 лет. Участники прошли оценку, включающую анкету, антропометрические измерения и сбор образцов крови. Образцы плазмы анализировались с использованием Olink Proximity Extension Assay для количественного определения 1463 белков. Данные о регистрации рака и смерти были получены через связь с национальными регистрами. Данные экзомного секвенирования использовались для изучения генетических ассоциаций с уровнями белков.

Результаты и обсуждение Наблюдательные анализы показали 4921 случай рака с медианой возраста 66,9 лет. Было выявлено, что у людей, у которых развился рак, были более высокие возрастные показатели, более высокие уровни зависимостей и семейная история рака по сравнению с общей выборкой анализа. У женщин с раком было меньше детей, более раннее начало менструации, более высокие уровни постменопаузального состояния, использование гормональной заместительной терапии и отсутствие использования оральных контрацептивов.

Всего 371 белок показал значительные ассоциации с риском хотя бы одного вида рака, что привело к 618 ассоциациям между белками и раком. Из этих ассоциаций 304 были связаны с белками, обогащенными в экспрессии мРНК в тканях или клетках-кандидатах происхождения рака. Большинство ассоциаций было выявлено для белков, связанных с гематологическими раками с высокой экспрессией мРНК в В-клетках или Т-клетках, но также были выявлены ассоциации с белками с высокой экспрессией мРНК в различных других тканях, таких как печень, почки, мозг, желудок, легкие, толстая кишка, пищевод и эндометрий.

Гематологические злокачественные новообразования, включая неходжкинскую лимфому (НХЛ), диффузную крупноклеточную В-клеточную неходжкинскую лимфому (ДККВКНЛ), лейкоз и множественную миелому, составили более половины выявленных ассоциаций.

Значимые ассоциации включали TNFRSF13B и SLAMF7 с риском множественной миеломы, PDCD1 и TNFRSF9 с риском НХЛ, и FCER2 и FCRL2 с риском лейкемии. Дополнительно, были обнаружены ассоциации с раком печени (например, IGFBP7 и IGFBP3), раком почек (например, HAVCR1 и ESM1), раком легких (например, WFDC2 и CEACAM5), раком пищевода (например, REG4 и ST6GAL1), колоректальным раком (например, AREG и GDF15), раком желудка (например, ANXA10 и TFF1), раком груди (например, STC2 и CRLF1), раком простаты (например, GP2, TSPAN1 и FLT3LG), раком эндометрия (например, CHRDL2, KLK4 и WFIKKN1) и раком яичников (например, DKK4 и WFDC2).

Меньшее количество ассоциаций было выявлено для рака поджелудочной железы, щитовидной железы, меланомы или рака губ и ротовой полости. Анализы путей предполагали, что адаптивный иммунный ответ может играть роль в гематологических раках. Минимальная гетерогенность была обнаружена после стратификации ассоциаций по полу.

Всего 107 ассоциаций белок-рак оставались значимыми через семь лет после взятия крови, а генетические анализы поддержали 29 из них. Дополнительно, четыре ассоциации были поддержаны как долгосрочными данными (>7 лет), так и анализами, включающими cis-pQTL и экзомные протеиновые генетические оценки (exGS): НХЛ была связана с CD74 и TNFRSF1B, лейкемия с ADAM8, и рак легких с SFTPA2. Результаты выявили 38 белков, связанных с риском рака, которые также являются мишенями для одобренных в настоящее время препаратов, что указывает на их потенциальное использование в терапевтических целях для снижения риска рака.

Хотя это самое крупное когортное исследование, изучающее циркулирующие белки и рак, анализ был ограничен базовыми уровнями белков, что могло привести к недооценке рисков из-за смещения регрессии к среднему. Также была ограничена мощность для редких видов рака и недостаточно представленных популяций, что требует дальнейших исследований в разнообразных когортах.

В заключение, исследование выявило несколько связей между белками крови и риском рака, многие из которых были обнаружены за семь лет до диагностики рака. Генетические анализы подтвердили их потенциальную роль в развитии рака. Дополнительно, результаты могут помочь в выявлении белков, которые могут способствовать раннему обнаружению стадий рака у людей с риском, предлагая перспективные биомаркеры для ранней диагностики и улучшения результатов лечения пациентов.