Без таблеток и подавления иммунитета: первая в мире трансплантация β-клеток при диабете

Уникальный случай: 42-летний мужчина с 37-летней историей тяжёлого диабета 1 типа получил трансплантацию геномодифицированных островковых β-клеток от донора, не принимая ни единой капли иммунодепрессантов. Исследователи из Швеции и Норвегии применили CRISPR–Cas12b для удаления ключевых маркёров HLA I и II и затем усилили экспрессию «не своего» CD47, чтобы клетки «сливались» с тканями реципиента и избегали как адаптивного, так и врождённого отторжения. Исследование опубликовано в журнале NEJM.

Как это было устроено?

1. Изоляция и редактирование

• Донорские островковые клетки «раздробили» до одиночных β-клеток.
• CRISPR–Cas12b «вырубил» гены B2M и CIITA (основа HLA-I и HLA-II).
• Лентивирусная трансдукция вставила в клетки ген CD47, блокирующий атаки макрофагов и NK-клеток.
• Итоговый продукт UP421 содержал ~86 % HLA I–отрицательных, 100 % HLA II–отрицательных и почти 50 % клеток с усиленным CD47.

2. Трансплантация

• 79,6 млн отредактированных β-клеток ввели интрамирально в мускул предплечья — 17 маленьких инъекций «бусинками» вдоль волокон.
• Ни стероидов, ни анти-CD3, ни циклоспорина пациент не получал.

3. Контроль иммунитета

• Обычные (не редактированные) островковые клетки и двойные нокауты вызывали мощный Т-клеточный и врождённый ответ: пиковая активность на 7–21-й день, явный IgM→IgG переключатель и цитотоксичность в коктейле PBMC+сыворотка.
• Гипоиммунные (HIP) клетки спокойно просуществовали 12 недель без признаков отторжения, антител или цитотоксичности.

4. Восстановление функции поджелудочной

• На 0 неделе C-пептида не было, но через 4–12 недель после пересадки у пациента появилось глюкозо-зависимое повышение C-пептида при приёме пищи.
• При этом ЭГД снизилась на 42 %, а ежедневная доза экзогенного инсулина корректировалась в большую сторону, чтобы не допустить «гиперспайков» для защиты нового трансплантата.
• PET-MRI подтвердило приживаемость и васкуляризацию "островков" в мышце.

Безопасность и побочные эффекты

За 12 недель зарегистрировано всего 4 побочных события (легкий тромбофлебит и парестезия руки), ни одно из них не было серьёзным или связанным с геномодифицированными клетками.

Значение исследования

• Первый в мире человек, получивший гипоиммунную пересадку аллогенного островкового продукта без иммуносупрессии.
• Доказано, что CRISPR–Cas12b + CD47 overexpression защищают от Т-клеток, NK-клеток, макрофагов и антител.
• Подтверждена клиническая feasibility: стабильная и физиологичная секреция инсулина из пересаженных клеток.

«Это — proof of concept, что геномодифицированные «невидимые» β-клетки могут спасти пациентов от пожизненного приёма таблеток и иммунодепрессантов», — комментирует д-р Йохан Шён.

Дальнейшие шаги

Увеличение дозы клеток до уровня, обеспечивающего полную инсулиновую независимость, и продление наблюдения. В будущем серия таких пересадок может подарить реальный шанс на «излечение» для миллионов людей с диабетом 1 типа.