Исследование механизма возникновения лекарственных высыпаний на коже

Хотя медикаменты часто помогают пациентам излечиться или облегчить состояние, миллионы людей по всему миру ежегодно страдают от непредсказуемых токсических реакций на лекарства. В частности, лекарственные высыпания, которые проявляются такими симптомами, как покраснение, волдыри и зуд на коже, являются довольно распространенными.

Тяжелые лекарственные высыпания могут стать опасными для жизни и иметь длительные последствия. Поэтому понимание того, как и почему возникают лекарственные высыпания, является важной областью исследований в медицинской науке.

С этой целью предыдущие исследования выявили специфические варианты определенных генов как потенциальные причинные агенты лекарственных высыпаний. Ученые считают, что гены, кодирующие человеческий лейкоцитарный антиген (HLA), белок, экспрессируемый на поверхности лейкоцитов и играющий важную роль в иммунной системе, вовлечены в возникновение лекарственных высыпаний. Однако текущие теории не могут объяснить, почему связанные с HLA лекарственные высыпания обычно проявляются на коже, а не в нескольких органах по всему телу.

Чтобы устранить этот пробел в знаниях, исследовательская группа, в которую вошли преподаватели Сигеки Аоки, Коусей Ито и Акира Казаока из Высшей школы медицинских и фармацевтических наук Университета Чиба, провела углубленное исследование связи между HLA и лекарственными высыпаниями. Их результаты были опубликованы в PNAS Nexus.

Исследователи сначала провели серию экспериментов на кератиноцитах мышей, которые являются основным типом клеток, найденных в коже. Эти кератиноциты были модифицированы для экспрессии специфического варианта гена HLA под названием HLA-B57:01, который специфически связывается с противовирусным препаратом абакавиром. Затем они подтвердили эти результаты на генетически модифицированных мышах, экспрессирующих HLA-B57:01, которые были подвергнуты воздействию абакавира.

Исследователи обнаружили, что кератиноциты, экспрессирующие HLA-B*57:01 и подвергнутые воздействию абакавира, демонстрировали стрессовые реакции эндоплазматического ретикулума (ER), такие как немедленное высвобождение кальция в цитозоль и повышенную экспрессию белка теплового шока 70 (HSP70). Они также наблюдали увеличенное производство цитокинов и миграцию иммунных клеток. Воздействие абакавира вызывало неправильное сворачивание HLA в ER, что приводило к стрессу ER.

Более того, исследователи обнаружили, что стресс ER можно уменьшить, используя 4-фенилбутират (4-PB). Устраняя этот стресс, им удалось подавить возникновение тяжелых симптомов лекарственных высыпаний. Это новое знание может стать основой для инновационных вариантов лечения лекарственных высыпаний.

Но как эта новая информация контрастирует с тем, что уже было известно о HLA?

"HLA молекулы являются неотъемлемым компонентом нашей иммунной системы, обычно представляя чужеродные антигены белым кровяным клеткам, которые оценивают эти антигены как свои или чужие. В этой устоявшейся роли HLA обычно играют второстепенную роль," объясняет д-р Аоки.

"Однако наше исследование подчеркивает новую функцию молекулы HLA в клетках кожи. Мы выявили, что специфический генотип HLA в кератиноцитах может распознавать определенные лекарства как чужеродные, вызывая стрессовую реакцию эндоплазматического ретикулума."

В совокупности, результаты этого исследования раскрывают новую роль белков HLA в обнаружении и реагировании на потенциальные угрозы в клетках кожи. Таким образом, их функции могут выходить далеко за пределы простой презентации антигенов для иммунной системы. Более того, учитывая, что вариант HLA у индивидуума можно определить с помощью генетического тестирования, это исследование может помочь разработать профилактические меры и диагностические методы против тяжелых побочных реакций на лекарства.

По словам д-ра Аоки, это соответствует текущим направлениям и тенденциям в медицинской науке. "Через 10 лет мы ожидаем входа в эпоху 'всеобъемлющего генома', когда персонализированная медицина, основанная на индивидуальных геномах, станет стандартной практикой," комментирует он.

"Основываясь на результатах этого исследования, мы считаем, что комплексное понимание механизма, лежащего в основе зависимых от HLA неблагоприятных реакций на лекарства, позволит обеспечить безопасное медицинское обслуживание, позволяя пациентам избегать ненужных страданий из-за побочных эффектов."

В целом, будущие исследования в этой области могут минимизировать возникновение лекарственных высыпаний и спасти людей от потенциально фатальных неблагоприятных реакций на лекарства.