Новые публикации
Исследователи определили мутации, которые защищают от В-клеточного рака
Последняя редакция: 14.06.2024
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Исследователи из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета смогли подавить лейкемию и лимфому в мышиной модели, генетически предрасположенной к этим раковым заболеваниям, путем полного или частичного истощения белка под названием миднолин в B-клетках.
Их выводы, опубликованные в журнале Journal of Experimental Medicine, могут привести к разработке новых методов лечения этих заболеваний, избегающих серьезных побочных эффектов текущих терапий.
«Мы использовали чисто генетический метод для поиска мишени для лекарств, и эта мишень оказалась сенсационной, так как B-клеточные лейкемии и лимфомы сильно зависят от нее, в то время как большинство тканей хозяина — нет», — сказал руководитель исследования Брюс Бютлер, доктор медицины, директор Центра генетической защиты хозяина и профессор иммунологии и внутренней медицины Юго-Западного медицинского центра Техасского университета.
Доктор Бютлер, который получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 2011 году за открытие важной группы сенсоров патогенов, известных как Toll-подобные рецепторы, обнаруженные на иммунных клетках, долгое время использовал мутагенез — введение мутаций в гены моделей животных путем воздействия химического вещества под названием N-этил-N-нитрозомочевина (ENU) — как ключевой инструмент для изучения функции генов.
Недавно лаборатория Бютлера разработала метод, известный как автоматическое мейотическое картирование (AMM), который отслеживает необычные особенности у мутантных мышей до причинных мутаций, тем самым выявляя гены, необходимые для поддержания нормального физиологического состояния.
Мутагенез часто вызывает развитие генетических заболеваний у животных, что дает представление о функции затронутых генов путем изучения аномалий у животных. Однако, как объяснил доктор Бютлер, мутации также могут обеспечивать защиту от болезней.
Примеры включают мутации, которые защищают ВИЧ-инфицированных или людей с наследственной серповидно-клеточной анемией от развития симптомов. Механизмы, лежащие в основе некоторых защитных мутаций, вдохновили на создание лекарств для лечения различных заболеваний.
Ища защитные мутации для иммунных расстройств, исследователи проверили мутантных мышей на наличие иммунных клеток с необычными особенностями. В нескольких наборах животных с необычно низким количеством B-клеток — важного компонента адаптивной иммунной системы, ответственного за производство антител — исследователи использовали AMM для отслеживания этого дефицита до мутаций в миднолине, белке, который в основном находится в B-клетках.
Хотя животные с полным отсутствием миднолина умирают во время развития до рождения, более мягкие мутации, включая некоторые, введенные с помощью генетической техники, позволяющей удалить ген во взрослом возрасте, не причиняли видимого вреда.
Продукция плазматических клеток после иммунизации TD-антигеном β-галактозидазой у мышей Mb1-Cre;Midn fl/fl. (A и B) Репрезентативные графики проточной цитометрии (A) и количество (B) плазматических клеток в костном мозге 8-недельных мышей Mb1-Cre;Midn fl/fl и Midn fl/fl после иммунизации β-галактозидазой. (C) Общее количество клеток костного мозга на бедренную кость. (D) Стратегия выделения плазматических клеток. Источник: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132
Исследователи значительно уменьшили или полностью устранили миднолин у мышей, генетически предрасположенных к B-клеточным лейкемиям и лимфомам, ракам, при которых B-клетки бесконтрольно делятся. Хотя мыши с нормальным уровнем миднолина умирали от этих заболеваний к 5 месяцам, большинство тех, у кого было меньше или совсем не было миднолина, никогда не развивали злокачественные опухоли.
Дополнительные эксперименты показали, что роль миднолина в B-клетках заключается в стимуляции активности протеасом — клеточных органелл, которые утилизируют поврежденные или более не нужные белки. Некоторые терапии, используемые в настоящее время для лечения B-клеточных лейкемий и лимфом, работают, ингибируя активность протеасом, подобно тому, как удаление миднолина делает это, объяснил доктор Бютлер.
Однако, в отличие от этих лекарств, которые имеют множество потенциально серьезных побочных эффектов, устранение или уменьшение миднолина у животных моделей, по-видимому, не имело негативных последствий.
Будущие исследования будут сосредоточены на разработке препаратов, ингибирующих миднолин, которые в конечном итоге могут стать основой для новых методов лечения B-клеточных раковых заболеваний.