Наноматериал, имитирующий белки, может лечить нейродегенеративные болезни

Новый наноматериал, имитирующий поведение белков, может стать эффективным средством для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. Этот наноматериал изменяет взаимодействие между двумя ключевыми белками в клетках мозга, что может оказывать мощный терапевтический эффект.

Инновационные результаты, недавно опубликованные в журнале Advanced Materials, стали возможны благодаря сотрудничеству ученых из Университета Висконсин-Мэдисон и инженеров-наноматериалов из Северо-Западного университета.

Работа сосредоточена на изменении взаимодействия между двумя белками, которые, как полагают, участвуют в развитии таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (БАС).

Первый белок называется Nrf2, это специфический тип белка, называемый транскрипционным фактором, который включает и выключает гены внутри клеток.

Одной из важных функций Nrf2 является его антиоксидантный эффект. Хотя различные нейродегенеративные заболевания возникают из-за различных патологических процессов, их объединяет токсическое воздействие оксидативного стресса на нейроны и другие нервные клетки. Nrf2 борется с этим токсическим стрессом в клетках мозга, помогая предотвращать развитие заболеваний.

Профессор Джеффри Джонсон из Школы фармации Университета Висконсин-Мэдисон вместе со своей женой Делиндой Джонсон, старшим научным сотрудником той же школы, десятилетиями изучают Nrf2 как перспективную мишень для лечения нейродегенеративных заболеваний. В 2022 году супруги Джонсон и их коллеги обнаружили, что увеличение активности Nrf2 в определенном типе клеток мозга, астроцитах, помогает защищать нейроны в моделях болезни Альцгеймера на мышах, что приводит к значительному снижению потери памяти.

Хотя предыдущее исследование предполагало, что увеличение активности Nrf2 могло бы стать основой для лечения болезни Альцгеймера, ученым было трудно эффективно воздействовать на этот белок в мозге.

"Трудно доставить препараты в мозг, но также было очень сложно найти препараты, которые активируют Nrf2 без множества побочных эффектов," говорит Джеффри Джонсон.

И вот появился новый наноматериал. Известный как полимер, похожий на белок (PLP), этот синтетический материал разработан для связывания с белками так, как если бы он сам был белком. Этот наномасштабный имитатор создан командой под руководством профессора химии Нейтана Джианнекши из Северо-Западного университета и члена Международного института нанотехнологий университета.

Джианнекши разработал несколько PLP для нацеливания на различные белки. Этот конкретный PLP структурирован для изменения взаимодействия между Nrf2 и другим белком, называемым Keap1. Взаимодействие этих белков, или путь, является хорошо известной мишенью для лечения многих состояний, поскольку Keap1 контролирует, когда Nrf2 реагирует на оксидативный стресс и борется с ним. В нормальных условиях Keap1 и Nrf2 связаны, но при стрессе Keap1 высвобождает Nrf2 для выполнения его антиоксидантной функции.

"Просто в ходе разговора Нейтан и его коллеги из Grove Biopharma, стартапа, занимающегося терапевтическим нацеливанием на белковые взаимодействия, упомянули Роберту, что они планируют нацелиться на Nrf2," рассказывает Джонсон. "И Роберт сказал: 'Если вы собираетесь это сделать, вам стоит позвонить Джеффу Джонсону.'"

Вскоре супруги Джонсон и Джианнекши обсуждали возможность предоставления лабораторией Университета Висконсин-Мэдисон клеток мозга моделей мышей, необходимых для тестирования наноматериала Джианнекши.

Джеффри Джонсон говорит, что первоначально был несколько скептически настроен к подходу PLP, учитывая его незнакомство с ним и общую сложность точного нацеливания на белки в клетках мозга.

"Но потом один из студентов Нейтана приехал сюда и применил его на наших клетках, и, черт побери, это сработало действительно хорошо," говорит он. "Тогда мы действительно углубились в это."

Исследование показало, что PLP Джианнекши был очень эффективен в связывании с Keap1, что освобождало Nrf2 для накопления в ядрах клеток, усиливая его антиоксидантную функцию. Важно, что он делал это без вызова нежелательных побочных эффектов, которые мешали другим стратегиям активации Nrf2.

Хотя эта работа была выполнена на клетках в культуре, супруги Джонсон и Джианнекши теперь планируют провести аналогичные исследования на мышах с моделями нейродегенеративных заболеваний. Это направление исследования, которым они не ожидали заниматься, но теперь рады продолжать.

"У нас нет опыта работы с биоматериалами," говорит Делинда Джонсон. "Поэтому получение его от Северо-Западного университета и дальнейшее развитие биологической стороны здесь, в Висконсинском университете, показывает, что такие виды сотрудничества действительно важны."