Старое лекарство — новый трюк иммунитета: бензтропин «учит» макрофаги давить туберкулёз

Учёные нашли неожиданный антибактериальный эффект у бензтропина — давнего препарата от симптомов болезни Паркинсона. Он не убивает микобактерию туберкулёза напрямую, а перенастраивает макрофаги хозяина через гистаминовый рецептор H1, из-за чего бактерии хуже выживают внутри клеток. У мышей с аэрозольным заражением туберкулёзом пероральный бензтропин сокращал бактериальную нагрузку в лёгких до 70%; в модели кожного абсцесса от Salmonella местная инъекция уменьшала размер очага на 71% и снижала число бактерий примерно на логарифм. Работа опубликована в npj Antimicrobials and Resistance.

Фон

 В 2023 году ВОЗ фиксировала около 8,2 млн новых диагнозов и около 1,25 млн смертей — туберкулёз снова главный инфекционный убийца. Отдельная боль — лекарственно-устойчивые формы (MDR/RR-TB), где лечение долгое, токсичное и часто недоступное. Это подталкивает к стратегиям, которые усиливают иммунитет хозяина, а не бьют только по микобактерии. 

• Что такое host-directed therapy (HDT) при ТБ. Это добавки к стандартной схеме, которые нацелены на клетки хозяина: усиливают бактерицидные механизмы макрофага, запускают аутофагию/закисление фагосомы, гасят разрушительное воспаление, помогают ремонту лёгочной ткани. Их плюс — меньший риск резистентности и эффект сразу на несколько путей. Среди кандидатов — метформин, статины, иматиниб, вит. D, НПВП; часть уже дошла до ранних клинических испытаний. 
• Макрофаг как «поле боя». M. tuberculosis живёт внутри макрофага, блокируя закисление фагосомы, ROS-ответ и слияние с лизосомами. Появились данные, что бактерия использует гистаминовый путь хозяина: активация H1-рецептора (HRH1) на макрофагах угнетает NOX2-зависимые ROS и тормозит закисление, облегчая выживание Mtb (GRK2–p38MAPK-сигналинг). Значит, блокада HRH1 — логичная HDT-мишень. 
• Почему именно бензтропин оказался интересен. Это старый анти-паркинсонический препарат с антимускариновым и антигистаминным действием; его профиль позволяет ингибировать HRH1 и при этом он уже изучен по безопасности/фармакокинетике — то есть кандидат для репозиционирования. (Указанные свойства описаны в справочниках по фармакологии.) 
• Есть ли прецеденты успешной HDT при ТБ? Сигналы — да, но картинка смешанная. Например, в РКИ метформин не ускорил стерилизацию мокроты, зато снизил избыточное воспаление и улучшил рентген-динамику — то есть повлиял на «качество» выздоровления. По статинам — убедительная доклиника (аутофагия через AMPK–mTOR–TFEB), но клинических доказательств пока мало. Это задаёт реалистичные ожидания: HDT — не замена антибиотикам, а адъювант с шансом улучшить исходы.
• Что остаётся нерешённым в HDT. Нужны ответы про дозы и доставку (достаточно ли концентрации в альвеолярных макрофагах), безопасность при длительных курсах, лекарственные взаимодействия с противотуберкулёзными препаратами, а также правильные конечные точки (не только CFU, но и восстановление лёгочной функции и уменьшение пост-ТБ повреждений). 
• Чем новая работа полезна полю. Она добавляет механистический и in vivo аргумент за HRH1-направленную HDT: показывается, что фармакологическое торможение H1 в макрофагах усиливает закисление фагосом и ограничивает рост Mtb, а пероральный препарат снижает бакнагрузку в лёгких мышей. Это открывает путь к: (1) малым клиническим исследованиям адъювантного бензтропина/его HRH1-селективных аналогов, (2) поиску биомаркёров ответа (активность HRH1-оси в моноцитах, кислотность фагосом), (3) аккуратной оценке профиля побочных эффектов с учётом антихолинергического действия. 

Что именно сделали

• Провели высокопроизводительный скрининг библиотеки «COVID Box» (MMV) на макрофагах, инфицированных Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Среди «попавших в цель» оказались несколько известных лекарств — и бензтропин выделился тем, что работал внутри клеток, но не работал в бульоне против Mtb (до 100 мкМ), то есть это host-directed therapy (HDT), нацеленная на механизмы хозяина. 
• Подтвердили активность бензтропина в человеческих и мышиных макрофагах; IC₅₀ составляла ~15 мкМ (THP-1) и 4 мкМ (RAW264.7). По динамике внутри клеток препарат действовал бактериостатически — сдерживал размножение Mtb, но не «выкашивал» её мгновенно. 
• В мышиной модели туберкулёза (низкодозная аэрозольная инфекция) двухнедельный курс бензтропина (10–20 мг/кг per os) снижал CFU в лёгких; доза 20 мг/кг давала ≈70% уменьшение — сопоставимо с рифампицином 10 мг/кг (≈80%). Существенного эффекта на печень/селезёнку не было; синергии с рифампицином в этой модели тоже не выявили. 
• В модели абсцесса от Salmonella Typhimurium однократная местная инъекция бензтропина (5 мг/кг) уменьшала диаметр очага на 71% и снижала бакнагрузку примерно на 1 лог; также ослаблялись клинические признаки заболевания. 

Как это работает

Ключ в том, что бензтропин блокирует H1-рецептор гистамина (HRH1) на макрофагах. При туберкулёзе гистамин и HRH1, судя по данным авторов и предыдущим работам, ослабляют защитные механизмы клетки. Если HRH1 затормозить (бензтропином или классическим антигистамином пириламином, либо выключить геном HRH1 CRISPR/siRNA), то фагосомы с Mtb лучше закисляются, и микобактерия хуже выживает. Так бензтропин опосредованно снижает внутриклеточный рост Mtb — именно через хозяина, а не прямым ударом по микробу. 

Почему это важно

• Новый класс мишеней. HDT-подходы (таргет на хозяина) потенциально меньше плодят устойчивость, чем прямые антибиотики, и могут усиливать стандартные схемы, особенно при мультирезистентном ТБ. 
• Репозиционирование ускоряет путь к клинике. Бензтропин известен с 1950-х: у него есть фармакокинетика и данные по безопасности. В мышах пероральное введение работало без видимой токсичности на тестируемых дозах — это аргумент «за» дальнейшие исследования. (Прикидочно эквивалент человека может оказаться выше обычных «паркинсонических» доз — это ещё предстоит проверять.) 
• Не только туберкулёз. Эффект против Salmonella в абсцессе намекает, что HRH1-модуляция может помочь и при других внутриклеточных бактериальных инфекциях. 

Важные детали и ограничения

• В бульонной культуре Mtb бензтропин почти не активен (до 100 мкМ) — то есть он не заменитель антибиотиков, а кандидат в дополнение (или для особых клинических ситуаций), именно как HDT. 
• В мышиной модели синергии с рифампицином не увидели — возможно, из-за доз, тайминга или органоспецифики. Это не исключает пользы комбинаций в других режимах, но требует отдельного дизайна испытаний. 
• Путь к пациенту проходит через фармакологию HRH1: нужно уточнить дозозависимость, проницаемость в лёгочную ткань, профиль побочных эффектов и, вероятно, разработать HRH1-селективные аналоги бензтропина с меньшим проникновением в ЦНС (чтобы снизить антихолинергические/дофаминовые эффекты). Первые наработки по структуре-активности авторы уже описали.

Что дальше

• Фаза I/IIa: безопасность и фармакодинамика (биомаркёры активации макрофагов, кислотность фагосом) у пациентов с ТБ, варианты — адъювант к стандартной терапии.
• Биомаркёры ответа: экспрессия/функция HRH1 в моноцитах/макрофагах, динамика внутриклеточной бакнагрузки по отпечаткам транскриптов.
• Химия: создание HRH1-селективных производных бензтропина по намеченным авторскими SAR-подсказкам.

Источник: Sahile H.A. и соавт. The Parkinson’s drug benztropine possesses histamine receptor 1-dependent host-directed antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4 августа 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x