Те же клетки, что охраняют мозг, могут играть ключевую роль в развитии инсульта и болезни Альцгеймера

Здоровье мозга зависит не только от его нейронов. Сложная сеть кровеносных сосудов и иммунных клеток действует как преданные защитники мозга — они контролируют, что проникает внутрь, очищают отходы и защищают его от угроз, формируя гематоэнцефалический барьер.

Новое исследование, проведённое учёными из Институтов Гладстона и Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF), показывает, что многие генетические факторы риска таких неврологических заболеваний, как болезнь Альцгеймера и инсульт, проявляют своё действие именно в этих защитных клетках.

«При изучении заболеваний, поражающих мозг, большая часть исследований сосредоточена на его нейронах», — говорит Эндрю С. Янг (Andrew C. Yang), доктор философии, исследователь Институтов Гладстона и старший автор нового исследования. — «Я надеюсь, что наши результаты вызовут больший интерес к клеткам, формирующим границы мозга, поскольку именно они могут играть ключевую роль в таких заболеваниях, как Альцгеймер».

Результаты, опубликованные в журнале Neuron, касаются давнего вопроса о том, где начинается генетический риск, и предполагают, что уязвимость в системе защиты мозга может быть ключевым триггером болезни.

Картографирование защитников мозга

На протяжении многих лет масштабные генетические исследования связывали десятки вариантов ДНК с повышенным риском неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона или рассеянный склероз.

Однако оставалась главная загадка: более 90% этих вариантов расположены не в самих генах, а в окружающих участках ДНК, не кодирующих белки, ранее ошибочно считавшихся «мусорной ДНК». Эти области действуют как сложные регуляторы, включающие или выключающие гены.

До сих пор учёные не имели полной карты того, какие именно регуляторы контролируют какие гены и в каких именно клетках мозга они действуют, что мешало перейти от генетических открытий к созданию новых методов лечения.

Новая технология даёт ответы

Гематоэнцефалический барьер — это первая линия обороны мозга. Он представляет собой клеточную границу, образованную клетками кровеносных сосудов, иммунными и другими поддерживающими клетками, которые тщательно контролируют доступ к мозгу.

Однако эти важные клетки было трудно изучать, даже с помощью самых мощных генетических методов. Чтобы преодолеть это, команда Гладстона разработала технологию MultiVINE-seq, позволяющую мягко изолировать сосудистые и иммунные клетки из посмертной ткани человеческого мозга.

Эта технология впервые позволила одновременно картировать два слоя информации: активность генов и режим доступа к хроматину (настройки регуляторов), в каждой клетке. Учёные изучили 30 образцов мозга от людей с неврологическими заболеваниями и без них, что дало им детальный взгляд на то, как генетические варианты риска действуют в различных типах клеток мозга.

Совместно с исследователями Райаном Корсесом и Кэти Поллард, ведущие авторы Мэдиган Рейд и Шрея Менон объединили свой атлас одиночных клеток с масштабными генетическими данными по болезни Альцгеймера, инсульту и другим заболеваниям мозга. Это позволило определить, где именно активны ассоциированные с болезнями варианты — и многие из них оказались активны в сосудистых и иммунных клетках, а не в нейронах.

«До этого мы знали, что эти генетические варианты увеличивают риск болезни, но не знали, где и как они действуют в контексте клеток барьера мозга», — говорит Рейд. — «Наше исследование показывает, что многие из них функционируют именно в кровеносных сосудах и иммунных клетках мозга».

Разные болезни — разные нарушения

Одно из самых поразительных открытий исследования — это то, что генетические факторы риска влияют на систему барьера мозга принципиально по-разному в зависимости от заболевания.

«Мы были удивлены, увидев, что генетические драйверы инсульта и болезни Альцгеймера имеют такие разные эффекты, несмотря на то, что оба заболевания затрагивают кровеносные сосуды мозга», — говорит Рейд. — «Это говорит о том, что механизмы действительно различны: структурное ослабление сосудов при инсульте и нарушение иммунной сигнализации при Альцгеймере».

При инсульте генетические варианты в основном воздействуют на гены, отвечающие за структурную целостность сосудов, потенциально ослабляя их. В то время как при Альцгеймере — усиливают гены, регулирующие иммунную активность, что указывает на то, что повышенное воспаление, а не слабость сосудов, является ключевым фактором.

Среди вариантов, связанных с болезнью Альцгеймера, выделялся один — распространённый вариант рядом с геном PTK2B, который имеется у более трети населения. Он был наиболее активен в Т-клетках — типе иммунных клеток. Этот вариант усиливает экспрессию гена, что может стимулировать активацию Т-клеток и их проникновение в мозг, приводя к гиперактивации иммунной системы. Команда обнаружила эти «перегруженные» Т-клетки рядом с амилоидными бляшками — скоплениями белка, характерными для Альцгеймера.

«Ученые до сих пор спорят о роли Т-клеток и других компонентов иммунной системы при болезни Альцгеймера», — говорит Янг. — «Здесь мы представляем генетические доказательства на людях, что распространённый фактор риска Альцгеймера может действовать через Т-клетки».

Интересно, что PTK2B — это уже известная цель для лекарств, и препараты, подавляющие его активность, уже проходят клинические испытания для лечения рака. Новое исследование открывает возможность изучить, могут ли такие препараты быть переориентированы на лечение болезни Альцгеймера.

Важность расположения

Результаты исследования «клеток-защитников» мозга открывают две новые возможности для его защиты.

Поскольку эти клетки находятся на критическом стыке между мозгом и телом, они постоянно подвергаются влиянию образа жизни и факторов окружающей среды, которые могут взаимодействовать с генетической предрасположенностью и способствовать развитию болезни. Их расположение также делает их перспективной целью для терапии, поскольку это потенциально позволяет использовать препараты, усиливающие защиту мозга снаружи, не проходя через сложный гематоэнцефалический барьер.

«Эта работа выводит сосудистые и иммунные клетки мозга на передний план», — говорит Янг. — «Учитывая их уникальное положение и роль в установлении связи мозга с телом и внешним миром, наша работа может привести к новым, более доступным лекарственным мишеням и стратегиям профилактики, защищающим мозг снаружи вовнутрь».