Важность ритмичности иммунной системы для роста опухолей

Изучая модификации иммунной системы опухолей в течение дня, ученые из Женевского университета и Мюнхенского университета имени Людвига Максимилиана демонстрируют их влияние на диагностику и лечение пациентов.

Наиболее перспективными антиопухолевыми методами лечения в настоящее время являются иммунотерапии, которые направлены на усиление действия иммунной системы пациентов в борьбе с раком. Однако, несмотря на высокую эффективность этих методов в некоторых случаях, их успех иногда разочаровывает. Как можно объяснить эту вариабельность?

В предыдущих исследованиях команда из Женевского университета (UNIGE) и Мюнхенского университета имени Людвига Максимилиана (LMU) обнаружила важность ритмичности иммунной системы для роста опухоли. Эти же ученые теперь показали, что иммунный профиль опухолей значительно варьируется в зависимости от времени суток, когда выполняются биопсии.

Эти временные изменения могут привести к неправильной диагностике и назначению неадекватного лечения. Кроме того, некоторые терапевтические мишени, ранее игнорировавшиеся, могут оказаться ключевыми в борьбе с заболеванием. Эти результаты, опубликованные в журнале Cell, могут иметь значительные последствия для организации клинической помощи и исследований новых лекарств.

В 2022 году исследовательская группа под руководством Кристофа Шайермана, профессора кафедры патологии и иммунологии и Центра исследований воспаления на медицинском факультете UNIGE и в университете Мюнхена, наблюдала неожиданный феномен: рост и тяжесть опухолей связаны с циркадным ритмом иммунных клеток. "Но чтобы использовать эти результаты в клиническом контексте, нам нужно было понять их детали на модели, близкой к реальности", — говорит Шайерман.

Для этого ученые ввели группе мышей клетки меланомы, а затем собрали полученные опухоли в разное время суток через две недели. В зависимости от времени суток и, следовательно, от иммунной активации животного, количество иммунных клеток, а также их тип и характеристики варьировались значительно. Это может иметь важные последствия в клинических условиях.

Источник: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

"В больнице пациенты проходят биопсию для выявления опухоли и ее иммунных характеристик, — объясняет Шайерман. — Лечение, и в частности иммунотерапии, затем определяется на основе этого обследования. Теперь, в зависимости от времени биопсии, количество инфильтрированных иммунных клеток может быть очень высоким — и опухоль классифицируется как 'горячая' — или очень низким ('холодная'), хотя это одна и та же опухоль. Проведение биопсии в неподходящее время может привести к неправильной диагностике."

Взгляд на время проведения иммунотерапий

Чтобы максимально приблизиться к клинической реальности, ученые применили две одобренные и широко используемые методы лечения к своим группам мышей: CAR-T клетки (разработанные специально для распознавания и нацеливания на белки, специфичные для опухолевых клеток) и ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, которые подавляют естественные тормоза иммунной системы, чтобы повысить ее активацию против опухолей.

"Примененные в неправильное время, эти методы лечения не оказали никакого эффекта. В правильное время нагрузку опухоли можно было значительно уменьшить", — объясняет Шайерман. "Количество присутствующих или отсутствующих в опухоли иммунных клеток — это фактор, но также важны их характеристики и поведение."

Действительно, в зависимости от модуляции молекулярных элементов, используемых для создания этих методов лечения, время их применения становится ключевым. В правильное время клетки, которые нужно уничтожить, немедленно распознаются. В неправильное время целевые молекулы имеют более низкую экспрессию, и лекарство не оказывает эффекта.

Адаптация графиков и методов лечения

Эти исследования, проведенные на мышах, подтверждаются анализом показателей выживаемости пациентов после иммунотерапий. Утреннее лечение — на пике иммунной активации у людей — систематически ассоциируется с лучшими показателями выживаемости. Планируются исследования, чтобы оценить влияние изменения времени обследования и лечения на пациентов. Другие проекты будут изучать потенциальные лекарственные мишени, которые до сих пор недооценивались.

Кроме того, эти открытия об иммунных ритмах имеют еще более широкие последствия: с точки зрения персонализированной медицины, с одной стороны, для адаптации терапевтических подходов к временным профилям пациентов (у 10-20% людей биологический ритм не совпадает с общей популяцией), и в контексте других патологий, особенно аутоиммунных заболеваний.