Механизмы, лежащие в основе образования келоидных и гипертрофических рубцов

Недостаток каких-либо составляющих, необходимых для осуществления «защитного», физиологического воспаления, может пролонгировать этот процесс и перевести его на «неадекватный» уровень. В случае присоединения к травме вторичной инфекции на фоне сниженного иммунитета, эндокринопатий и других предрасполагающих факторов, происходит хронизация процесса воспаления, что приводит к дисрегенерации соединительной ткани дермы, несбалансированному накоплению макромолекулярных компонентов соединительной ткани с образованием келоидных и гипертрофических рубцов, которые часто объединяют в группу патологических рубцов. Глубокие травмы большой площади, особенно после термических и химических ожогов, с частичной деструкцией придатков кожи - одни из самых опасных в плане появления патологических рубцов. Процесс репарации при такого рода травмах затруднен из-за отсутствия даже фрагментов базальной мембраны с базальными кератиноцитами. Такие травмы бывают при ожогах IIIа и IIIб степени: при глубокой оперативной дермабразии, например после удаления татуировок: при травмах. полученных во время военных действий, в быту, на производстве. В этих случаях эпителизация идет медленно и. в основном, за счет сохранившихся эпителиальных клеток остатков волосяных фолликулов или сальных и потовых желез. Кроме того, подобные травмы приводят к снижению общей реактивности организма, местного иммунитета и часто сопровождаются присоединением вторичной инфекции. Нормальная воспалительная реакция переходит в затяжное альтеративное воспаление, с углублением кожного дефекта, накоплением в ране продуктов распада, свободных радикалов. Аналогичные процессы идут в коже при травмах глубже среднего слоя дермы, при которых практически не сохраняются даже волосяные фолликулы. Если травма имеет большую площадь, сопровождается процессом затяжного воспаления за счет присоединения вторичной инфекции и наличия большого количества разрушенных тканей, она заживает всегда вторичным натяжением. Более того, такие травмы часто самостоятельно не заживают. Требуется аутодермопластика. Заживление больших раневых поверхностей происходит медленно, сопровождается образованием грануляций и длительно существующей воспалительной реакцией, которая выходит за рамки адекватного воспаления. Гипоксия и нарушение микроциркуляции в результате затянувшегося воспалительного процесса приводит к накоплению в ране кожного детрита, медиаторов воспаления. Продукты распада тканей (аутоантигены) выступают в роли биологических стимуляторов фиброгенеза и приводят к дисбалансу этой системы с образованием большого количества клеток фибробластического ряда, отличающихся высоким обменом веществ. Кроме того, перициты разрушенных капилляров трансформируются в фибробласты. Скопление функционально активных фибробластов в месте патологического процесса и определяет характер дальнейших изменений рубцовой ткани. Из-за нарушения микроциркуляции в очаг воспаления перестают поступать свежие макрофаги, активно синтезирующие коллагеназу - создаются предпосылки для накопления коллагена.. Все это приводит к несбалансированному росту и избыточному образованию макромолекулярных компонентов соединительной ткани, в частности фибриллярного коллагена, фибронектина, гиалуроновой кислоты и сульфатированных гликозаминогликанов. и повышенному содержанию связанной воды. Кроме того, к изменению морфологии коллагенового волокна, проявлению в нем трифункционалыюй поперечной пиридинолиновой сшивки, характерной для коллагена типа II хрящевой ткани и для коллагена типа I костной ткани и сухожилий. Сопровождающий хроническое воспаление оксидантный стресс становится дополнительным местным пусковым фактором, провоцирующим стимуляцию синтетической и пролиферативной активности фибробластов с повышенным метаболизмом, вызывающих дисрегенерацию соединительной ткани дермы с образование келоида.

Таким образом, все вышеперечисленные факторы провоцируют и поддерживают неадекватную воспалительную реакцию в ране; патологическое разрастание соединительной ткани с преобладанием среди клеточных элементов функционально активных с высоким обменом веществ, недиференцированных, юных клеток фибробластического ряда, а также гигантских функционально активных патологических фибробластов. с высоким уровнем синтеза атипичного коллагена и трансформирующего фактора роста-бета. В гипертрофических и келоидных рубцах образование коллагена преобладает над его распадом из-за недостатка коллагеназы, вследствие чего развивается мощный фиброз. Дефицит аскорбиновой кислоты, олигоэлементов (цинк, медь, железо, кобальт, калий, магний), кислорода дополняют неблагоприятный местный фон, поддерживают длительный воспалительный процесс, что ухудшает заживление ран.

Кроме вышеперечисленных патогенетических моментов, объясняющих механизм образования патологических рубцов, есть еще недостаточно изученные, такие, например, как аутоимунные процессы. В последние годы с помощью высокочувствительного твердофазного иммуноферментного анализа обнаружены естественные аутоантитела к медиаторам воспаления и к различным типам коллагена, что может говорить об участии аутоиммунных процессов в бурном разрастании рубцовой ткани и образовании патологических рубцов.

Резюмируя известные местные причины появления нефизиологических рубцов, следует остановиться и на общих.

Общие причины, приводящие к образованию келоидов.

Дисфункция эндокринной системы. Ведущее значение принадлежит функциональному состоянию коры надпочечников. Келоидные рубцы часто возникают на фоне стресса. Известно, что кортикостероиды являются стрессовыми гормонами, они ингибируют митотическую и синтетическую активность клеток и фибробластов в частности, но ускоряют их дифференцировку, чем тормозят процесс образования рубцовой ткани и пролонгируют воспалительную реакцию в ране. Истощение коры надпочечников длительным стрессом приводит к недостатку кортикостероидов, адренокортикотропного гормона гипофиза, усилению фиброгенеза и увеличению объема рубца.

Гормоны щитовидной железы, минералокортикоиды, андрогены, соматотропный гормон, анаболические стероиды стимулируют соединительную ткань, увеличивают митотическую и пролиферативную активность ее клеток, усиливают образование коллагена, формирование грануляционной ткани. Избыток свободного тестостерона крови под влиянием альфа-редуктазы превращается в дигидротестостерон, который связывается с рецепторами эпителиальных клеток сальных желез, фибробластов дермы, вызывая их пролиферативную, митотическую и синтетическую активность. Увеличенное количество этих гормонов может служить предрасполагающим моментом для роста келоидов.

Недостаток эстрогенов способствует хронизации воспаления за счет ослабления репаративных процессов и коллагенообразования.

Снижение общей реактивности

Снижение общего и местного иммунитета на фоне хронических заболеваний, стрессов приводит к ухудшению фагоцитарной функции лейкоцитов и макрофагов, уменьшению выработки иммуноглобулинов. Это приводит к накоплению в зоне травмы продуктов распада, свободных радикалов, инфекционных агентов; ухудшению микроциркуляции, гипоксии, играющих основную роль в развитии затяжного воспалительного процесса.

Нарушение регуляторных функций центральной нервной системы.

В результате все общие причины, способствующие затяжному воспалению, приводят к развертыванию неблагоприятных процессов в ране и дают импульс к увеличению числа клеток фибробластического ряда, появлению разных популяций фибробластов с усиленным метаболизмом, синтетической и пролиферативной активностью, а следовательно к усиленному и длительному фиброгенезу.

Биохимия келоидных и гипертрофических рубцов

Основная масса келоидного рубца состоит из коллагеновых волокон, которые построены из фибриллярных белков - молекул тропоколлагена. Известно, что синтез коллагена в келоидах приблизительно в 20 раз выше чем в нормальной коже и в 8 раз выше, чем в гипертрофических рубцах. В молодых келоидных рубцах снижено содержание коллагена III типа, в более старых рубцах этот показатель оказывается одинаковым с аналогичным показателем в гипертрофических рубцах. Среднее содержание пиридиновых сшивок в коллагене келоидов в 2 раза больше, чем в коллагене гипертрофических рубцов. В молодых гипертрофических рубцах повышенное содержание бета-цепей коллагена в пределах 7 лет после травмы приближается к значениям нормальной кожи, в келоидных рубцах такого снижения не отмечается.

В келоидных рубцах кальция в 4 раза больше чем в нормальной коже, большое количество гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфатов, что рассматривается. как один из признаков незрелого состояния соединительной ткани. Исследованиями последних лет установлено, что в келоидных рубцах и крови пациентов с келоидными рубцами обнаруживается значительное количество трансформирующего фактора роста - TGF-бета, состоящего из целого ряда молекул (TGF-beta 1, TGF-beta 2, TGF-beta 3), которые активизируют клеточную пролиферацию, дифференцировку и стимулируют продукцию экстрацеллюлярного матрикса.

В связи с тем, что рубцовая ткань в основном состоит из коллагеновых волокон, а деградация коллагена запускается высокоспециализированными ферментами, называемыми тканевыми коллагеназами, вид рубца во многом зависит от активности коллагеназы и соотношения коллаген-коллагеназа.

Коллагеназа, продуцируемая фибробластами и макрофагами, расщепляет коллаген, но образующиеся пептиды стимулируют новый синтез коллагена в фибробластах. в результате происходит изменение соотношения коллаген-коллагеназа в сторону коллагена. При этом если в результате нарушения микроциркуляции в очаг воспаления перестают поступать свежие макрофаги, а старые теряют способность секретировать коллагеназу, возникает реальная предпосылка для накопления коллагена. Формирование фиброзной ткани в этих случаях идет по другому пути, чем в случаях с нормальными рубцами. Деятельность патологических, функционально активных фибробластов приводит к избыточном) накоплению макромолекулярных компонентов соединительной ткани, в частности, коллагена, фибронектина, гиалуроновой кислоты и сульфатированных гликозаминогликанов. Особенности микроциркуляции в образующейся рубцовой ткани способствуют накоплению большого количества связанной с этими молекулами воды, что в комплексе и дает клиническую картину келоидного или гипертрофического рубца.

Гипертрофические рубцы часто объединяют в общую с келоидными рубцами группу в связи с тем, что оба вида отличаются избыточным образованием фиброзной ткани и возникают в результате нарушения микроциркуляции, гипоксии, присоединения вторичной инфекции, снижения местной иммунологической реактивности, что в результате приводит к пролонгированной воспалительной реакции и переходу адекватного физиологического воспаления в неадекватное. У части пациентов выявляется наличие эндокринопатий. В клинической и морфологической картине этих двух видов рубцов имеется много общего, однако имеются и серьезные отличия. Биохимия гипертрофического и келоидного рубцов также отличаются, в частности, метаболизмом коллагена, что и позволяет нам говорить о том, что гипертрофические рубцы занимают в классификации рубцов промежуточное положение между келоидными и физиологическими рубцами.