Гормональные исследования при невынашивании беременности

Целью гормональных исследований у пациенток с привычным невынашиванием является определение причин формирования НЛФ, степень тяжести гормональных нарушений для подбора адекватной терапии.

Учитывая значительные изменения уровней половых гормонов по фазам цикла, исследования мы проводили на 7-8 день I фазы цикла и на 21-23 день цикла (4-й день подъема базальной температуры).

Продукция эстрадиола характеризуется двухфазным увеличением его содержания в крови в течение менструального цикла. В ранней фолликулиновой фазе содержание эстрадиола не превышает 367 нмоль/л (100 пг/мл). Максимальное повышение его уровня отмечается накануне овуляции, что отражает функциональную активность зрелого фолликула. В последующие дни наблюдается снижение содержания эстрадиола до 422,0 нмоль/л (115 пг/мл), в лютеиновой фазе цикла содержание эстрадиола постепенно увеличивается до цифр, несколько меньших, чем уровень гормона накануне овуляции.

Второе увеличение концентрации эстрадиола на 21-22-й день цикла является отражением гормональной активности развивающегося желтого тела яичника. Накануне менструации содержание эстрадиола падает до уровня характерного для ранней фолликулиновой фазы цикла.

Содержание прогестерона в фолликулиновой фазе цикла не превышает 15,9 нмоль/л (0,5 нг/мл). Первое достоверное повышение уровня прогестерона до 47,7 нмоль/л (1,5 нг/мл) отмечается в овуляцию. В последующие дни ранней лютеиновой фазы концентрация прогестерона непрерывно увеличивается, достигая максимального значения к середине лютеиновой фазы, затем постепенно снижается к менструации.

Уровень прогестерона в плазме крови во II фазе цикла 15,9нмоль/л (0,5 нг/мл) свидетельствует об овуляции, однако только уровень прогестерона более 31,8 нмоль/л (10 нг/мл) свидетельствует о полноценной функции желтого тела. Уровень прогестерона в середине лютеиновой фазы ниже чем 31,8 нмоль/л свидетельствует о наличии неполноценной лютеиновой фазы. Однако нередко при низком уровне прогестерона в периферической крови проведенная в это время биопсия эндометрия свидетельствовала о нормальной секреторной трансформации эндометрия. Исследователи объясняют эту ситуацию тем, что прогестерон выделяется в пульсовом режиме и уровень в периферической крови не соответствует уровню его в эндометрии. Кроме того, уровни прогестерона в периферической крови у женщин с нормальной репродуктивной функцией и у пациенток с невынашиванием в большом проценте совпадают.

Если у пациентки подразумевается неполноценная лютеиновая фаза необходимо определить причину. Для этого проводится гормональное исследование для исключения гиперандрогении.

Для выявления гиперандрогении определяют уровень кортизола в плазме крови, уровень ДЭАС, 17-оксипрогестерона, тестостерона и пролактина. Эти исследования необходимы при наличии у женщины гирсутизма и других признаков вирилизации, нерегулярных менструаций, длительном цикле, олигоменореи, при наличии в анамнезе неразвивающихся беременностей, внутриутробной гибели плода неясного генеза, редко наступающих беременностей.

Обращает на себя внимание то, что наиболее высокий уровень кортизола наблюдается в ранние утренние часы, это следует учитывать при назначении глюкокортикоидов. Если нужно подавить уровень андрогенов при дисфункции коры надпочечников, то целесообразно назначать глюкокортикоиды в вечерние часы, чтобы пик их действия совпадал с пиком секреции кортизола. Если же глюкокортикоиды назначаются при аутоиммунных нарушениях и угнетать продукцию андрогенов не надо, то лучше назначать глюкокортикоиды в утренние часы, и действие глюкокортикоидов будет происходить с меньшим побочным эффектом.

Для выявления надпочечниковой гиперандрогении определяется уровень дегидроэпиандростерон-сульфата (ДЭАС) и 17-оксипрогестерона (17ОП). Для выявления яичниковой гиперандрогении проводится исследование уровня тестостерона. Если нет возможности определения уровней андрогенов в крови, можно исследовать уровень экскреции 17КС в моче. При трактовке результатов необходимо полученные данные сравнивать с нормативными параметрами данной лаборатории. При определении показателей 17КС необходимо напомнить пациентке порядок сбора суточной мочи и необходимость в течение 3-х дней до исследования соблюдать диету с исключением всех красно-оранжевых продуктов.

При определении показателей 17КС выше нормативных у женщин с невынашиванием беременности необходимо провести дексаметазоновую пробу для дифференциальной диагностики гиперандрогении яичникового или надпочечникового генеза. Проба основана на том, что введение препаратов глюкокорти-коидногодействия (преднизолона, дексаметазона), тормозящих секрецию АКТГ, приводит к быстрому и значительному снижению выделения с мочой 17КС при гиперандрогении надпочечникового генеза. Принимая во внимание, что у женщин с невынашиванием беременности цикл в основном двухфазный и содержание прогестерона существенно меняется в зависимости от фазы цикла, пробу с дексаметазоном следует проводить в середине I фазы, т.е. на 5-7 день цикла, когда выявляется преимущественно надпочечниковая гиперандрогения. Применяются две пробы - малая и большая. При малой пробе дексаметазон назначают в дозе 0,5 мг каждые 6 часов на протяжении 3-х суток. За 3-е суток до пробы, на 2-3 сутки после введения дексаметазона определяют суточную экскрецию 17КС.

Большая проба состоит в назначении дексаметазона в дозе 2 мг каждые 6 часов в течение 3-х суток (8 мг/сут). Методика проведения та же, что и малой пробы. При положительной дексаметазоновой пробе отмечается снижение содержания 17КС более чем в 2 раза (на 50% и более) по сравнению с исходной величиной, что наблюдается при адреногенитальном синдроме.

При положительной пробе последняя доза препарата не меняется до исследования уровня 17КС на 22 день цикла и на 7 день следующего менструального цикла. После исследования, окончательно определяют дозу препарата для нормализации уровня 17КС или его отменяют. Под влиянием пробы при яичниковой гиперандрогении или при синдроме Кушинга снижение уровня 17КС практически не происходит, или он снижается незначительно. Следует еще раз отметить, чтодля невынашивания беременности характерны стертые формы гиперандрогении, с нерезко выраженными клиническими проявлениями гиперандрогении вне беременности, с нормальным уровнем 17КС, что затрудняет постановку диагноза. Для выяснения резервных возможностей надпочечников и природы нарушения их функции проводится проба с АКТГ пролонгированного действия (Синакте-депо 40 мг) в раннюю фолликулиновую фазу цикла. В ответ на стимуляцию АКТГ у пациенток с нерезко выраженными формами гиперандрогении надпочечникового генеза наблюдается неадекватное увеличение экскреции андрогенов - 17КС в среднем на 100%, ДЭА на 190%и прегнантриола на 160%.

У здоровых женщин в контрольной группе отмечено увеличение 17КС на 46%, ДЭА на 72% и прегнантриола на 54%. Таким образом, избыток андрогенову женщин при ферментативной недостаточности надпочечников различен и зависит от степени выраженности и от типа энзимного дефекта. У больных с классическими формами адреногенитального синдрома имеет место дефицит ферментов, а при стертых формах адреногенитального синдрома синтез кортизола блокирован в меньшей степени и может быть выявлен в неадекватном ответе на стимуляцию АКТГ. Повышенный уровень андрогенов может быть обусловлен как избыточной продукцией андрогенов, так и нарушением их метаболизма и связывания на периферии. Для классических синдромов характерна избыточная секреция активных андрогенов. При стертых и смешанных формах избыточный уровень андрогенов чаще обусловлен изменением метаболизма, влиянием различных факторов на активность ферментных систем, что обусловливает проявления нетипичной клинической картины и затрудняет диагностику и терапию.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]