Нарушение системы гемостаза и невынашивание беременности

Состояние системы гемостаза определяет течение и исход беременности для матери и плода. В последние годы отмечается значительное число публикаций, указывающих на большую роль тромбофилических осложнений в привычном невынашивании, внутриутробной гибели плода, отслойке плаценты, в развитии эклампсии, задержке внутриутробного развития.

Основные механизмы гемостаза

Системой гемостаза или системой регуляции агрегатного состояния крови (PACK) называют биологическую систему, которая обеспечивает регуляцию агрегационного состояния крови и поддержание необходимого для организма гемостатического потенциала. Система PACK мозаична, т.е. гемостатический потенциал в различных участках кровотока неодинаков. Это состояние является нормальным для функциональной системы. В систему регуляции агрегатного состояния крови включаются:

• центральные органы системы - костный мозг, печень, селезенка;
• периферические образования - тучные клетки, эндометрий и другие слои сосудистой стенки, клетки крови;
• местные регуляторные системы - вегетативная нервная система, подкорковые структуры.

Система гемостаза регулируется сложными нейрогуморальными механизмами. Эти механизмы создают условия, при которых начавшийся местно процесс свертывания, необходимый для остановки кровотечения, не переходит при нормальном функционировании системы в процесс общего внутрисосудистого свертывания.

Выделяют четыре основных звена в системе гемостаза :

1. Сосудисто-тромбоцитарное звено;
2. Прокоагулянты;
3. Фибринолитическое звено;
4. Звено ингибиторов свертывания крови.

Сосудисто-тромбоцитарное звено

Сосудисто-тромбоцитарное звено системы гемостаза нередко обозначают как первичный гемостаз. Эндотелий кровеносных сосудов играет важную роль в поддержании агрегатного состояния циркулирующей крови. Это связано со следующими его особенностями:

1. способностью образовывать и выделять в кровь мощный ингибитор агрегации тромбоцитов - простациклин (метаболит арахидоновой кислоты);
2. продукцией тканевого активатора фибринолиза;
3. неспособностью к контактной активации системы свертывания крови;
4. созданием антикоагулянтного потенциала на границе кровь/ткань путем фиксации на эндотелии комплекса гепарин-антитромбин III;
5. способностью удалять из кровотока активированные факторы свертывания.

Участие тромбоцитов в гемостазе определяется их способностью к адгезии у места повреждения эндотелия, процессом их агрегации и образования первичной тромбоцитарной пробки, а также их способностью поддерживать спазм сосудов путем секреции вазоактивных веществ - адреналина, норадреналина, серотонина, АДФ и др., а также образовывать, накапливать и секретировать вещества, стимулирующие адгезию и агрегацию.

Таким образом, многочисленные исследования, позволили сделать вывод, что первичный гемостаз осуществляется в основном тромбоцитами, а не свертыванием крови. Ведущая роль в реализации первичного гемостаза принадлежит адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов.

Адгезия - прилипание тромбоцитов к участку повреждения сосудистой стенки, кколлагеновым волокнам сосудистой стенки, к микрофибрину и эластину. Важнейшими плазменными кофакторами этого процесса являются ионы кальция и синтезируемый в эндотелии белок - фактор Виллебранда и гликопротеиды тромбоцитарной мембраны. Физиологическое назначение адгезии - закрыть дефект сосудистой стенки. Одновременно с адгезией протекает агрегация тромбоцитов. При этом тромбоциты не только склеиваются между собой, но и прилипают к адгезированным тромбоцитам, благодаря чему образуется гемостатическая пробка. Из тромбоцитов в процессе адгезии и агрегации активно секректируются гранулы, содержащие вещества, усиливающие процесс агрегации и образующие ее вторую волну. Реакция высвобождения тромбоцитарных факторов - АДФ, адреналина, норадреналина, серотонина, антигепаринового фактора, бета-тромбоглобулина и др. Позднее секретируются гранулы, содержащие лизосомальные ферменты (реакция освобождения II). Выход адреналина, норадреналина и серотонина не только усиливает агрегацию, но и способствует вторичному спазму кровеносных сосудов, что сопровождается надежной фиксацией тромбоцитарной пробки у места повреждения сосуда. В результате взаимодействия тромбоцитарных и плазменных факторов в зоне гемостаза образуется тромбин, который не только усиливает агрегацию тромбоцитов, но одновременно является стимулятором свертывания крови, образующийся при этом фибрин формирует тромб, который становится плотным и непроницаемым для плазмы и сыворотки, происходит его ретракция.

В значительной степени механизм агрегации тромбоцитов стал понятен после открытия простагландинов в тромбоцитах и сосудистой стенке. Различные агрегирующие агенты активируют фосфолипазу А1, которая вызывает отщепление от фосфолипидов арахидоновой кислоты - мощного агрегирующего вещества. Под влиянием простагландинсинтетазы образуются циклические эндоперекиси простагландинов, стимулирующих в тромбоцитах сокращение фибрилл и оказывающих мощное агрегирующее действие. Под влиянием тромбоксансинтетазы в тромбоцитах синтезируется тромбоксан А1. Последний способствует транспорту Са²⁺ в тромбоците, что приводит к образованию АДФ - основного эндогенного стимулятора агрегации. Уровень цАМФ-универсального биологического переносчика регулируется аденилатциклазой, катализирующей реакцию АТФ-цАМФ.

Аналогичный процесс происходит в эндотелии сосудов - под влиянием простагландинсинтетазы из арахидоновой кислоты образуются эндоперекиси простагландинов. Далее под влиянием простациклинсинтетазы образуется простациклин (простагландин L), который обладает мощным дезагрегирующим действием и активизирует аденилатциклазу.

Таким образом, формируется т.н. тромбоксан - простациклиновый баланс - один из основных регуляторов состояние тонуса сосудистой стенки и агрегации тромбоцитов.

Прокоагулянтное звено гемостаза

В процессе свертывания крови принимают участие соединения, содержащиеся в плазме (прокоагулянты). Это сложный многоэтапный ферментный процесс, который можно условно разделить на 3 стадии.

• I стадия - комплекс реакций, приводящих к образованию протромбин активного комплекса или протромбиназы. В состав комплекса входят фактор X, третий фактор тромбоцитов (фосфолипид), V фактор и ионы Са²⁺. Это наиболее сложная и длительная фаза.
• II стадия - под влиянием протромбиназы протромбин переходит в тромбин.
• III стадия - под влиянием тромбина фибриноген переходит в фибрин.

Ключевым моментом образования протромбиназы является активация X фактора свертывания крови, что может осуществляться двумя основными механизмами запуска процесса свертывания - внешним и внутренним.

При внешнем механизме свертывание стимулируется поступлением в плазму тканевого тромбоплазмина (III или комплекса фосфолипид-апопротеин III). Этот механизм определяется тестом протромбинового времени (ПВ).

При внутреннем механизме свертывание осуществляется без участия тканевого тромбопластина. Пусковым фактором при этом пути свертывания является активация фактора X. Активация фактора X может происходить за счет контакта с коллагеном при повреждении сосудистой стенки или ферментным путем под влиянием калликреина, плазмина или других протеаз.

Как при внешнем так и при внутреннем пути свертывания взаимодействие и активация факторов осуществляется на фосфолипидных мембранах, на которых с помощью ионов Са фиксируются белковые факторы свертывания.

Номенклатура плазменных факторов свертывания:

• I - фибриноген;
• II - протромбин;
• III - тканевой тромбопластин;
• IV - кальций;
• V - акселерирующий фактор;
• VI - активатор V фактора;
• VII - проконвертин;
• VIII - антигемофильный глобулин А;
• IX - антигемофильный фактор В (фактор Кристмаса);
• X - протромбиназа;
• XI - плазменный предшественник тромбопластина;
• XII - фактор Хагемана;
• XIII - фибриназа.

Внешний и внутренний механизм активации свертывающей системы крови не изолированы друг от друга. Включение «мостов» между ними служит диагностическим признаком при распознавании внутрисосудистой активации системы свертывания. При анализе результатов основных коагуляционных тестов необходимо учитывать следующее:

1. Из плазменных факторов свертывания лишь фактор VII участвует во внешнем механизме свертывания, и при его дефиците удлиняется лишь протромбиновое время.
2. Факторы XII, IX, XI, VIII и прекалликреин участвует только во внутреннем механизме активации, в связи с чем при их дефиците нарушается АЧТВ и аутокоагуляционный тест, в то время как протромбиновое время остается нормальным.
3. При дефиците факторов X, V, II, I на которых замыкаются оба механизма свертывания, патология выявляется во всех перечисленных тестах.

Помимо внешнего и внутреннего механизмов гемокоагуляции в организме имеются дополнительные резервные пути активации, которые включаются по «требованию». Наиболее важным путем является макрофагальный - моноцитарный механизм гемокоагуляции. При активации эндотоксинами или другими инфекционными антигенами эти клетки начинают секретировать большее количество тканевого тромбопластина.

Эндогенные ингибиторы коагуляции

Для поддержания крови в жидком состоянии и для ограничения процесса тромбообразования необходимы физиологические антикоагулянты. В настоящее время известно, что естественные антикоагулянты представляют собой большую группу соединений, действующих на различные фазы процесса гемостаза. Более того многие антикоагулянты одновременно влияют на фибриногенез, генерацию калликреин-кининовой системы, систему комплемента.

Естественные антикоагулянты разделяют на первичные, постоянно присутствующие в плазме и форменных элементах крови и действующие независимо от образования или растворения кровяного сгустка, и вторичные, которые возникают в процессе свертывания крови и фибринолиза, благодаря протеолитическому действию фермента на субстрат. До 75% естественного антикоагулянтного потенциала приходится на долю антитромбина III (AT III). Антитромбин III способен блокировать протромбиназу как по внешнему так и по внутреннему механизму, т.к., являясь ингибитором факторов XII а, ХIа, IX а, VIII а, калликреина, A III связывает плазмин. Активность антитромбина III усиливается более чем в 100 раз при образовании комплексов с гепарином. Гепарин вне связи с антитромбином III не обладает антикоагулянтным действием. При снижении уровня антитромбина III возникает тяжелое тромбофилическое состояние, которое характеризуется рецидивирующими тромбозами, тромбоэмболиями легочной артерии, инфарктами. При снижении антитромбина III ниже 30% больные погибают от тромбоэмболии, причем гепарин не оказывает на их кровь антикоагулянтного действия. Дефицит антитромбина III формирует гепарино-резистентность.

К естественным антикоагулянтам относится протеин С, протеин S, альфа2-макроглобулин.

Протеин С - профермент, активируется тромбином и фактором Ха. Активация идет в комплексе с фосфолипидом и кальцием. Процесс усиливается под влиянием тромбомодулина и протеина S, который ослабляет способность тромбина активировать факторы VIII и V. При дефиците протеина С отмечается склонность к тромбозам, что наблюдается при остром ДВС-синдроме, респираторном дистресс-синдроме и др.

В процессе свертывания крови и фибринолиза образуются вторичные, естественные антикоагулянты в результате дальнейшей ферментативной деградации факторов свертывания.

Патологические антикоагулянты отсутствуют в крови в нормальных условиях, но появляются при различных иммунных нарушениях, к ним относятся антитела к факторам свертывания крови, чаще всего к факторам VIII и V (нередко возникающие после родов и массивных гемотрансфузий и иммунные комплексы - волчаночный антикоагулянт, антитромбин V).

Фибринолитическая система

Фибринолитическая система состоит из плазминогена и его активаторов и ингибиторов.

Плазминоген-активаторы - группа факторов, которые превращают плазминоген в плазмин. К ним относятся такие вещества какурокиназа, бактериальные энзимы. Активный плазмин быстро блокируется антиплазминами и элиминируется из кровотока. Активация фибринолиза, как и активация свертывания крови осуществляется как по внешнему, так и по внутреннему пути.

Внутренний путь активации фибринолиза обусловлен теми же факторами, что и свертывание крови, т.е. факторами ХIIа или XIII с калликреином и кининогеном. Внешний путь активации осуществляется за счет синтезируемых в эндотелии активаторов тканевого типа. Активаторы тканевого типа содержатся во многих тканях и жидких средах организма, клетках крови. Ингибируется фибринолиз антиплазминами альфа2-глобулином, альфа2- макроглобулином, антитрипсином и др. Плазминовая система адаптирована к лизису фибрина в сгустках (тромбах) и растворимых фибрин-мономерных комплексах (РФМК). И только при чрезмерной ее активации возникает лизис фибрина, фибриногена и других белков. Активный плазмин вызывает последовательное расщепление фибриногена/фибрина с образованием продуктов их деградации (ПДФ), наличие которых свидетельствует об активации фибринолиза.

Как правило, в большинстве клинических наблюдений активация фибринолиза вторична и связана с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови.

В процессе свертывания и фибринолиза появляющиеся вторичные, естественные антикоагулянты - ПДФ и другие отработанные факторы свертывания крови - биологически активные, которые действуют как антиагреганты и антикоагулянты.

В настоящее время различают иммунные тромбофилические осложнения и наследственные дефекты гемостаза.

Система гемостаза при беременности

Доминирует точка зрения, согласно которой в организме беременной женщины создаются определенные условия для развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Это выражается в повышении общего коагулянтного потенциала (суммарная активность факторов свертывания), повышении функциональной активности тромбоцитов при некотором снижении их количества, снижении фибринолитической активности при увеличении ПДФ, снижении активности антитромбина III при некотором уменьшении его содержания. Эти особенности носят компенсаторно-приспособительный характер и необходимы как для нормального формирования фетоплацентарного комплекса, так и для ограничения кровопотери в родах. В активации системы гемостаза большую роль играют изменения общей гемодинамики в организме беременной женщины. Для нормального функционирования фетоплацентарной системы в условиях высокого коагуляционного потенциала крови вступают в действие компенсаторно-приспособительные механизмы: увеличение количества терминальных ворсин малого калибра с гиперплазией и периферическим расположением капилляров, уменьшение толщины плацентарного барьера с истончением синцития, образование синцитиокапиллярных мембран, синцитиальных узелков.

Особенности функционирования системы гемостаза связаны с определенными изменениями в системе спиральных артерий матки. Это - инвазия клеток трофобласта в стенку спиральных артерий, замещение внутренней эластичной мембраны и внутренней медии толстым слоем фибрина, нарушение целостности эндотелия и обнажение коллагенновых субэндотелиальных структур. В этом процессе имеет значение и развертывание межворсинчатого пространства с присущими ему морфологическими и гемодинамическими особенностями.

Особенности системы гемостаза при физиологически протекающей беременности определяются формированием маточно-плацентарного круга кровообращения.

Уровень тромбоцитов при неосложненном течении беременности остается практически неизмененным, хотя есть исследования, где отмечено снижение уровня тромбоцитов. При снижении уровня тромбоцитов ниже 150000/ml необходимы исследования для выявления причин развития тромбоцитопении.

При беременности наблюдается возрастание коагулянтного потенциала, организм как бы готовится к возможному кровотечению в процессе родов. Отмечено возрастание всех факторов свертывания за исключением фактора XI и XIII.

Увеличение уровня фибриногена начинается с 3-го месяца беременности и несмотря на увеличение объема циркулирующей плазмы уровень фибриногена в конце беременности увеличивается не менее чем в два раза по сравнению с небеременным состоянием.

Активность фактора VIII (фактора Виллебранда) также увеличивается и не только у здоровых женщин, но и у пациенток - кондукторов гемофилии и больных болезнью Виллебранда. Следует учитывать, что при легкой и среднетяжелой степени этого заболевания уровень этого фактора может быть практически нормальным. В противоположность общего увеличения факторов свертывания отмечено при беременности некоторое снижение XI фактора в конце беременности и более заметное снижение XIII фактора (фибрин-стабилизирующего фактора). Физиологическая роль этих изменений пока не ясна.

Коагуляционный потенциал крови возрастает еще в связи с тем, что снижается уровень антитромбина III, протеин С повышается в основном в послеродовом периоде, а протеин S снижен при беременности и значительно снижен после родов.

При беременности отмечено снижение фибринолиза в конце беременности и в процессе родов. В раннем послеродовом периоде активность фибринолиза возвращается к норме. Относительно присутствия в кровотоке ПДФ в литературе имеются противоречивые данные. По результатам исследования, отмечено небольшое увеличение ПДФ в последние месяцы беременности. По данным иследований, при неосложненном течении беременности увеличения содержания продуктов деградации не обнаруживается вплоть до начала родов. По данным J. Rand и соавт. (1991), уровень некоторых фрагментов продуктов деградации фибрина повышается с 16 недель беременности и достигает плато в 36-40 недель. Однако значительное увеличение ПДФ при беременности скорее всего является отражением фибринолитического процесса в связи с активацией внутрисосудистого свертывания.

Изменение системы гемостаза у беременных с антифосфолипидным синдромом

Показатели системы гемостаза у беременных с антифосфолипидным синдромом существенно отличаются от показателей у женщин с физиологическим течением беременности. С момента наступления беременности у большинства пациенток отмечены изменения тромбоцитарного звена гемостаза. Агрегация тромбоцитов при стимуляции АДФ на 55-33% выше, чем при физиологическом течении беременности. Тенденция к повышению агрегации сохраняется на фоне антиагрегантной терапии.

Агрегация тромбоцитов под действием коллагена в 1,8 раза выше, чем при физиологическом течении беременности. Агрегация тромбоцитов под действием адреналина на 39% выше, чем в группе контроля. Если под влиянием проводимой терапии не удается снизить эти показатели, то такая стойкая гиперактивность тромбоцитов является основанием для увеличения дозы антиагрегантов или назначения дополнительных антиагрегантных средств. Показатели ристомицин - агрегации в среднем в I триместре остаются в пределах нормы. Проведенные исследования показали, что с ранних сроков беременности у пациенток с АФС имеется повышенная реакция тромбоцитов к воздействию биологических индукторов, выявленных в основном в тестах функциональной активности тромбоцитов, таких как агрегация под воздействием АДФ 1х10³ М и 1х10⁵ М, арахидоновой кислотой.

При оценке качественных характеристик по типам агрегатограмм ни в одном наблюдении не отмечено дезагрегации (обратимой агрегации) при воздействии даже слабых стимулов АДФ 1 х10⁷ М. Об этом свидетельствует изменение профиля кривых в сторону так называемых «нетипичных» гиперфункциональных агрегатограмм.

Показатели плазменного звена гемостаза в I триместре беременности также изменены по сравнению с контролем: отмечено достоверное ускорение АВР, на тромбоэластограмме укорочен показатель r+k, достоверно выше показатель структурных свойств фибринового сгустка - ИТП.

Таким образом, у беременных с АФС уже в I триместре отмечается умеренная гиперкоагуляция в плазменном звене гемостаза, развивающаяся раньше, чем гиперкоагуляция, связанная с адаптацией гемостаза при физиологически протекающей беременности. Данные изменения, определяющие гиперактивность гемостаза в целом в I триместере беременности не рассматривается как патологическая активация внутрисосудистого тромбообразования, т.к. чрезвычайно редко при этом сроке беременности мы наблюдали появление маркеров ДВС - продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ). Содержание ПДФ в I триместре не превышало 2x10 г/л. Это явилось основанием расценивать гиперактивность тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, как не соответствующую сроку беременности гиперкоагуляцию и фон для развития ДВС.

Во II триместре беременности, несмотря на терапию, отмечены изменения в плазменном звене гемостаза. Выявлено, что АЧТВ на 10% и АВР на 5% короче, чем при физиологической беременности. Эти данные свидетельствуют о нарастающей гиперкоагуляции. Эта же тенденция отмечена по тромбо-эластограмме: показатели хронометрической коагуляции r+k, параметры Ма и величины ИТП выше, чем при физиологической беременности.

В тромбоцитарном звене гемостаза отмечается статистически достоверное увеличение агрегации и увеличение гиперфункциональных типов кривых при воздействии слабыми стимуляторами, что свидетельствует о стойкой гиперактивности тромбоцитов у беременных с АФС, резистентной к проводимой терапии.

В III триместре беременности отмечена та же тенденция к нарастанию явлений гиперкоагуляции, несмотря на проводимую терапию. Показатели концентрации фибриногена, АВР и АЧТВ, свидетельствуют о развившейся гиперкоагуляции. Хотя в связи с большим контролем гемостазиограмм лечебными мероприятиями удается удержать гиперкоагуляцию в пределах, близких к физиологическим параметрам.

Учитывая, что основные, естественные ингибиторы свертывания крови синтезируются сосудистой стенкой, в том числе сосудами плаценты, большой интерес представляет оценка суммарной активности ингибитора активатора плазминогена (ИАП) по мере прогрессирования беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом. Проведенные в динамике беременности определения содержания ИАП показали, что у беременных с антифосфолипидным синдромом отсутствует повышение блокирующего действия ИАП 1 и плацентарного ИАП 2.

Максимальное повышение ингибитора активатора плазминогена в отдельных наблюдениях составило 9,2-9,7 ЕД/мл (в норме этот показатель составляет 0,3-3,5 ЕД/мл) на фоне достаточно высокой активности и содержания плазминогена - основного фибринолитического субстрата (112-115% и 15,3-16,3 г/л, при норме соответственно 75-150% и 8 г/л). Ранние признаки патологической активности системы гемостаза (тромбинемия) в I триместре по уровню неактивного комплекса антитромбина III (TAT) отмечены только в единичных наблюдениях, что подтверждает фактическую внутрисосудистую генерацию прокоагулянтной активности.

Исследования компонентов противосвертывающих механизмов системы гемостаза позволили установить большую вариабельность содержания протеина С (ПрС), в большинстве наблюдений снижение его уровня не зависит от срока беременности. Максимальная активность ПрС не превышала 97%, в большинстве наблюдений - 53-78% (норма 70-140%).

Индивидуальный анализ содержания ингибитора активатора плазминогена во II триместре беременности позволил выявить резкое увеличение ингибитора активатора плазминогена до 75 ЕД/мл только в 1 случае, при этом было сочетание повышения ингибитора активатора плазминогена с выраженной патологией AT III, активность 45,5%, концентрация 0,423 г/л. Во всех остальных наблюдениях содержание ингибитора активатора плазминогена колебалось от 0,6-12,7 ЕД/мл, в среднем 4,7±0,08 ЕД/мл. Далее, в III триместре содержание ингибитора активатора плазминогена также оставалось низким, колебания составляли от 0,8 до 10,7 ЕД/мл, в среднем 3,2± 0,04 ЕД/мл, только в одном наблюдении - 16,6 ЕД/мл. Учитывая, что обычно резкое увеличение содержания ингибитора активатора плазминогена способствует снижению фибринолитической активности и локальному тромбообразованию (за счет подавления репаративного фибринолиза), отмеченные нами факты можно рассматривать как отсутствие реакции эндотелия у беременных с АФС, направленной на синтез эндотелиального компонента ИАП 1, синтезируемого эндотелием сосудистой стенки, и, что более важно, отсутствие системы плацентарного компонента ИАП 2, продуцируемого сосудами плаценты. Возможным объяснением отмеченных нами факторов может быть нарушение функции эндотелиальных клеток и, в первую очередь, сосудов плаценты у беременных с антифосфолипидным синдромом, вероятно, за счет фиксации на эндотелии комплексов антиген-антитело.

Обращает на себя внимание существенное снижение активности ПрС во II триместре беременности на 29% ниже, чем в контрольной группе.

Оценка фибринолитической системы показала следующие результаты: активность плазминогена в большинстве наблюдений была высокой в I триместре 102±6,4%и концентрация 15,7±0,0Эг/л; во II триместре активность плазминогена была подвержена еще большим колебаниям от 112до 277% и концентрация от 11,7 г/л до 25,3 г/л, в среднем 136,8+11,2% концентрация 14,5+0,11 г/л. В III триместре сохранились аналогичные состояния: активность плазминогена колебалась от 104 до 234% (норма 126,8±9,9%) концентрация от 10,8до 16,3 г/л, в среднем 14,5+0,11 г/л. Таким образом, фибринолитический потенциал у беременных с антифосфолипидным синдромом достаточно высокий.

В противовес этому содержание основного ингибитора фибринолиза альфа2-макроглобулин (альфа 2Мд) было достаточно высоким в I триместре беременности, колебалось от 3,2 до 6,2 г/л (в норме 2,4 г/л), в среднем 3,36±0,08 г/л; во II триместре соответственно от 2,9 до 6,2 г/л, в среднем 3,82±0,14 г/л.

Аналогичные данные получены относительно содержания альфа1-антитрипсина (альфаlAT), которое во все триместры беременности составляло от 2,0 до 7,9 г/л. Поскольку CL-Mg и a1-AT относятся к буферным ингибиторам замедленного и непрямого действия, их влияние на активацию фибринолитической системы, даже в условиях высокого содержания плазминогена, проявилось снижением фибринолитического потенциала у беременных с антифосфолипидным синдромом, аналогичное таковому при физиологическом течении беременности.

Перечисленные особенности системы гемостаза подчеркивают большую значимость контрольных исследований гемостаза при беременности для оптимизации противотромботической терапии и профилактики ятрогенных осложнений.

Исследование системы гемостаза перед родами показало, что остается сохранным гемостатическии потенциал и несмотря на антиагрегантную терапию сохраняется тенденция к гиперфункции тромбоцитов.

Учитывая, что пациентки с антифосфолипидным синдромом в процессе беременности получают антитромботические средства, а после родов имеется большой риск тромбэмболических осложнений, присущих больным с антифосфолипидным синдромом, чрезвычайно актуальным является исследование гемостаза в послеродовом периоде.

Недооценка гемостазиограмм, прекращение терапии сразу после родов может вести к быстро развивающейся гиперкоагуляции и тромбэмболическим осложнениям. Исследования показали, что после родов остается высоким потенциал свертывания крови, даже в тех наблюдениях, где пациентки получали гепаринотерапию. Исследования системы гемостаза целесообразно проводить на 1, 3 и 5 сутки после родов. Отмечена умеренная гиперкоагуляция у 49% родильниц, а у 51% родильниц отмечена активация системы гемостаза - нарастание гиперкоагуляции и появление ПДФ.

Врожденные дефекты гемостаза

В настоящее время уделяется большое внимание генетически детерминированным формам тромбофилии, которые подобно антифосфолипидному синдрому сопровождаются тромбоэмболическими осложнениями при беременности и ведут к потере беременности на любом ее этапе. Основные причины наследственной тромбофилии: дефицит антитромбина, протеина С и S, гепарин-кофактора Н, дефицит фактора ХII, дис- и гипоплазминогенемия, дисфибриногенемия, дефицит тканевого активатора плазминогена, Лейденовская мутация гена V фактора свертывания крови.

Помимо этих нарушений в последние годы относят к наследственным тромбофилическим состояниям гипергомоцистеинемию - состояние, при котором из-за наследственного дефекта энзима метилентетрагидрофолат-редуктазы имеется риск развития венозных и артериальных тромбозов и в связи с этим - потеря беременности с возможным ранним развитием эклампсии. Следует отметить, что в одной из последних публикаций отмечено, что гипергомоцистеинемия выявлена у 11% популяции европейцев. В отличие от других наследственных дефектов гемостаза при этой патологии наблюдаются ранние потери беременности уже в I триместре. При гипергомоцистеинемии весьма эффективной профилактикой тромбозов является применение фолиевой кислоты.

При выявлении беременных с наследственными тромбофилиями необходима очень внимательная оценка данных анамнеза семьи. При наличии в анамнезе у ближайших родственников тромбоэмболических осложнений в молодом возрасте, при беременности, при употреблении гормональной терапии, в том числе, оральных контрацептивов, необходимо обследование на наследственные дефекты гемостаза, при которых чрезвычайно высок риск тромбоэмболических осложнений.

Антитромбин инактивирует тромбин, факторы IXa, Xa, XIa и ХПа. Дефицит альфа1-антитромбина высоко тромбогенный и дает до 50% случаев тромбозов при беременности. В связи с гетерогенностью нарушений частота встречаемости этого дефекта варьирует от 1:600 до 1:5000.

Протеин С инактивирует факторы Va и VIIIa. Протеин S действует как кофактор протеина С, усиливая его действие. Дефицит протеина С и S встречается с частотой 1:500. Протеин С при беременности практически не изменяется, протеин S снижается во второй половине беременности и возвращается к норме вскоре после родов. Поэтому, если определение протеина S будет проводиться при беременности, можно получить ложно-положительные результаты.

В последние годы много публикаций о тромбофилии вследствие мутации гена V фактора, это - так называемая Лейденовская мутация. В результате этой мутации протеин С не влияет на V фактор, что и ведет к тромбофилии. Эту патологию находяту 9% европейской популяции. Эта мутация должна быть подтверждена исследованием ДНК для фактора V Leiden. Частота встречаемости Лейденовской мутации значительно варьирует. Так, по данным шведских исследователей, частота встречаемости этого дефекта гемостаза среди беременных с тромбозами составила от 46 до 60%, в то время как в Англии - только 14% и в Шотландии - 8%.