Окситоцин, окситоциновые рецепторы и эффективность родовозбуждения и родостимуляции

Основное биологическое действие окситоцина у млекопитающих как in vivo, так и in vitro состоит в стимуляции сокращения мышц матки и миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолы молочной железы. Еще до того, как стал доступен меченый окситоцин, было обнаружено, что скорость выведения экзогенного окситоцина у лактирующих самок крыс значительно больше, чем у нелактирующих, а распределение ^эН-окситоцина в тканях небеременных крыс, показали, что матка проявляет относительно высокое сродство к окситоцину. Установлено наличие специфических окситоцин связывающих мест в матке, молочной железе и других органах - мишенях этого гормона. Таким образом, связывающие места являются составной частью окситоцин-рецепторных систем матки и молочной железы.

Полагают, что о химической природе рецептора окситоцина почти ничего не известно. Предполагается, что окситоцин воздействует на плазматические мембраны, поскольку этот гормон изменяет электрофизиологический статус миометрия и протоков молочной железы.

При изучении действия эстрогенов на рецепторы окситоцина в матке показано, что эстрогены вызывают увеличение самопроизвольных сокращений матки и утеротонической активности окситоцина. Чувствительность матки к действию окситоцина становится максимальной при повышении концентрации эндогенных эстрогенов как на стадии проэструса, так и эструса, что, вероятно, обусловлено увеличением числа окситоцин-рецепторных мест в матке.

Матка женщины реагирует на окситоцин в течение всей беременности. Чувствительность матки к этому гормону повышается по мере развития беременности, достигая максимума непосредственно перед родами или во время родов. Возможно, это обусловлено увеличением концентрации эстрогенов в крови во время беременности, и сигналом для начала родов является не само по себе увеличение концентрации окситоцина в крови, а способность матки реагировать на это увеличение.

В механизмах действия окситоцина, очевидно, играет роль циклический АМФ, а также кальций. Окситоцин может увеличить поступление внеклеточного Са²⁺ и стимулировать освобождение этого иона из внутриклеточных депо.

Источник поступления Са²⁺, по-видимому, определяется электрохимическим состоянием матки. Например, внеклеточный Са²⁺, очевидно, стимулирует сокращение деполяризационного миометрия, тогда как внутриклеточный Са²⁺ стимулирует сокращение поляризованного миометрия. Точные механизмы действия окситоцина еще предстоит установить.

В этой связи представляет интерес уровень экзогенного окситоцина в крови. Fuchs и соавт. сравнили уровни окситоцина при спонтанных и индуцированных окситоцином родах. При этом уровни окситоцина в плазме крови при раскрытии маточного зева до 2 см и до 4 см не отличались в обеих группах. Начиная с раскрытия маточного зева на 4-6 см, 7-9 см и 10 см, отмечено статистически значимое увеличение концентрации окситоцина в плазме крови как при спонтанных родах, так и при индуцированных окситоцином с частотой инфузии соответственно 4-6,7-9 и 10-16 миллиед/мин (мЕД/мин). Amico и соавт. (1984) изучили уровень окситоцина в плазме крови у 11 рожениц со слабостью родовой деятельности. Базальный уровень окситоцина колебался в пределах 0,4-5,94 пг/мл. Этим роженицам вводился синтетический окситоцин с постепенным повышением частоты инфузии на 1 миллиед/мин, при этом постоянный уровень окситоцина в плазме крови достигался через 40 мин. Выявлена линейная зависимость между дозой инфузируемого окситоцина и средним уровнем окситоцина в плазме крови в соответствующих единицах.

Наряду с определением уровня окситоцина в плазме крови существенным моментом является определение чувствительности матки к окситоцину. Последняя значительно отличается у различных пациентов и чувствительность матки к окситоцину градуально повышается к концу беременности, достигая максимума при доношенной беременности и продолжает повышаться даже в родах. Таким образом, даже при относительно постоянном уровне окситоцина в плазме крови, маточная активность в динамике беременности повышается.

Долгое время полагали, что окситоциназа в крови матери предохраняет циркулирующий окситоцин от порогового уровня при беременности. Однако эта гипотеза не нашла подтверждения. С. N. Smyth в Лондоне разработал окситоциновый тест и показал, что максимум чувствительности матки к окситоцину достигает в день родов, оно было параллельно созреванию шейки матки, хотя неизвестно имеется ли связь между маточной чувствительностью и созреванием шейки матки.

Установлена связь между уровнем стероидов в крови и чувствительностью матки к окситоцину. Так, кортизол, эстрадиол и дегидроэпиандростерон сульфат повышают, а прогестерон снижает чувствительность матки к окситоцину. Показано, что стероидные гормоны, в частности, эстрогены, способны изменять метаболизм клеток, проницаемость мембран, активность ферментов, действовать на генетический аппарат клеток-мишеней, влиять на перекисное окисление липидов, будучи антигипоксантами. Возможна биотрансформация стероидных гормонов зстрогенного ряда в эритроцитах путем пероксидазной реакции.

Окситоциновые рецепторы. Матка некоторых видов животных (крыс, кроликов) и человека содержит окситоциновые рецепторы. Несмотря на то, что окситоцин является наиболее сильным и специфическим утеротропным средством, все же участие окситоцина в активации матки у человека в родах долгое время было сомнительным, так как многие исследователи не смогли выявить повышение уровня окситоцина в крови у рожениц.

Отчетливое повышение количества окситоциновых рецепторов в миометрии может приводить к активации матки без изменения уровня окситоцина в плазме крови. В начале родов концентрация окситоциновых рецепторов бывает существенно выше, чем без родовой деятельности. Начиная с раскрытия маточного зева на 7 см и более, а также и при отсутствии эффекта от родовозбуждения, выявлена низкая концентрация окситоциновых рецепторов. В начале II периода родов выявлена самая низкая концентрация окситоциновых рецепторов. Интересно отметить, что концентрации окситоциновых рецепторов в дне, теле и нижнем сегменте матки не различались. Перешеек или нижняя часть нижнего сегмента матки имела существенно более низкие концентрации окситоциновых рецепторов, а шейка матки еще более низкие их концентрации. Установленный отчетливый градиент в концентрации окситоциновых рецепторов от дна к шейке матки обеспечивает молекулярную основу для прямой организации контрактильных сил матки. Относительная неактивность нижнего сегмента может быть объяснена низкой концентрацией окситоциновых рецепторов. В децидуальной ткани таковая была схожей с миометрием как по величине, так и их распределению. Это удивительно, так как децидуа не является контрактильной тканью. Однако в децидуа происходит очень активный синтез простагландинов серии E2, Ф_2а и установлено, что окситоцин стимулирует синтез простагландинов в децидуа. Этот эффект, несмотря на то, что имеется мало доказательств, все же, очевидно, опосредуется высокой концентрацией окситоциновых рецепторов.

Считается, что чувствительность миометрия к окситоцину сильно возрастает в присутствии небольших количеств простагландинов, и сокращения миометрия, стимулированные окситоцином, сопровождаются высвобождением простагландинов; этот эффект блокируется ингибитором простагландинсинтетазы - индометацином. Отсутствие этого механизма вполне может быть причиной нечувствительности матки к окситоцину во время беременности, а высвобождение простагландинов может быть причиной высокой чувствительности к окситоцину во время родов. Это также может объяснить значительное увеличение чувствительности к окситоцину, возникающее при вскрытии плодного пузыря и сопровождается местным высвобождением простагландинов.

Хотя клиническое применение окситоцина должно быть уже хорошо понято, несколько отличительных особенностей нуждаются в повторении, так как они забываются в непрерывно меняющихся условиях акушерской практики.

Матка женщины в высшей степени нечувствительна к окситоцину во время беременности. Это отсутствие чувствительности, вероятно, зависит от наличия интактной плаценты, продуцирующей большие количества прогестерона, и, возможно, связано с очень низким уровнем местного синтеза простагландинов. В результате этого окситоцин бесполезен в качестве первичного вещества для вызывания аборта, а также для лечения пузырного заноса или несостоявшегося аборта. «Запальный эстроген» не помогает при внутриутробной гибели плода, происшедшей при неповрежденных плодных оболочках; окситоцин становится эффективным только через 3-4 нед после гибели плода, когда прекратится функционирование плаценты, или после амниотомии, которая активирует локальное высвобождение простагландина. Аналогично, окситоцин является неэффективным веществом для «созревания» шейки матки до разрыва плодных оболочек. С другой стороны, окситоцин может быть эффективен для усиления действия эргометрина, способствуя сокращениям матки после аборта или рождения ребенка. Изучено влияние окситоцина на фосфоинозитидный обмен сокращающейся полоски изолированного миометрия человека и установил, что это влияние универсально и проявляется как вне, так и во время беременности. Спонтанная сократительная активность миометрия модулируется фосфоинозитидной системой.

Неомицин (0,5 мМ), тормозящий обмен фосфоинозитидов, уменьшал амплитуду спонтанных и вызванных окситоцином (10 МЕ/мл) сокращений. Однако увеличение концентрации окситоцина (10 МЕ/мл) снова вызывало сокращения полоски миометрия. Требовалась большая концентрация окситоцина (10 МЕ/мл) для работы с полосками из небеременного миометрия. Неомицин (0,5 мМ) не оказывал влияния на эффект активаторов протеинкиназы С. Глицерол вызывал увеличение частоты сокращений, а форболовый эфир индуцировал длительный тонический компонент. Стауроспорин, блокатор протеинкиназы С, уменьшал амплитуду и частоту как спонтанных, так и вызванных окситоцином сокращений миометрия. Выявлено конкурентное влияние стауроспорина и форболового эфира на протеинки-назу С.

Повышение уровня внутриклеточного Са является одним из следствий гидролиза фосфоинозитидов. При блокаде кальциевых каналов верапамилом (1 мкМ) и при уменьшении ионов Са в растворе всегда наблюдалось угнетение спонтанных и вызванных окситоцином сокращений миометрия. Эти экспериментальные данные подтверждаются и клиническими наблюдениями об аномалиях родовой деятельности у первобеременных. Выявилено высокую частоту аномалий родовой деятельности среди первобеременных, соматический и акушерский анамнез которых был неосложненным, что позволяет предположить наличие изменений во многих звеньях, регулирующих сократительную активность матки. Уточнение патогенетических механизмов развития аномалий родовой деятельности у первобеременных требует проведения углубленных научных исследований, включая гормональные, биохимические, электрофизиологические методы.

Изучая биомеханику эффективной родовой схватки, считает, что внешняя работа по деформационной реконструкции шейки матки в I периоде родов является интегральным производным взаимозависимого взаимодействия ряда функционально-морфологических и физиологических феноменов:

• полное снятие блокады «гипертрофия покоя» с миоцитов с активацией их спонтанной сократительной активности;
• функциональная гомогенность сократительных единиц миометрия, находящихся между собой в прямой механической связи;
• оптимальная степень резистентности тканей шейки матки к деформации;
• образование в рожающей матке двух функционально изолированных гидравлических полостей;
• депонирование и эксфузия крови из сосудистых резервуаров матки с изменением внутриполостных объемов ее функциональных отделов.

Чувствительность миометрия, как известно, повышается в последние дни беременности и биохимическим эквивалентом этого повышения чувствительности является повышение в миометрии количества рецепторов к окситоцину. Таким образом, можно постулировать, что окситоцин включается в процессы, ответственные за развитие родовой деятельности, при этом незадолго до окончания беременности отмечается внезапное повышение окситоциновых рецепторов в миометрии и децидуа. С помощью специально разработанной техники очень тонких полосок миометрия человека с поперечным сечением их 2,2 - 10³ мм² и 6,1 - 10^-3 мм² установили, что максимальная амплитуда сокращений, вызванная окситоцином, была наивысшей по сравнению с простагландином Ф_2а и несколько меньше, чем вызванная простагландином E2.

В ряде современных экспериментальных работ показано, что физиологическое значение маточной активности в ранние сроки неизвестно. Так, в ранние сроки беременности выявлена высокую концентрацию окситоцина в плазме крови у овец, которая не приводит к повышению активности миометрия. Это можно объяснить низким уровнем окситоциновых рецепторов в миометрии в эти сроки. Они при этом стимулируют маточные сокращения у овец и первично важны в процессе родов, в то время как окситоциновые рецепторы в эндометрии овцы опосредуют гуморальный ответ - выделение простагландина Ф_2а.

Концентрация окситоциновых рецепторов остается низкой в течение всей беременности и внезапно повышается за несколько часов до родов и держится на максимальном уровне в течение родов и затем через 1-2 дня после родов снижается до предродового уровня. Выявлена также положительная корреляция между концентрацией окситоциновых рецепторов и маточной активностью, измеренной в единицах Монтевидео. Таким образом, чувствительность матки к окситоцину регулируется концентрацией окситоциновых рецепторов. Кроме того, матка человека относительно нечувствительна к окситоцину в ранние сроки беременности, но становится очень чувствительной к нему непосредственно перед родами. При этом 50-100-кратное увеличение дозы окситоцина требуется для вызывания маточных сокращении при 7-недельной беременности по сравнению с доношенной беременностью.

В соответствии с изменениями чувствительности миометрия к окситоцину, концентрация окситоциновых рецепторов была низкой в небеременной матке, затем отмечено повышение их концентрации в 13-17 нед беременности и далее 10-кратное повышение при сроках беременности 28-36 нед. Непосредственно перед родами уровень окситоциновых рецепторов еще дополнительно увеличивается на 40 %. В ранние сроки беременности имеется лишь 2-кратное увеличение их концентрации, а в родах количество окситоциновых рецепторов в миометрии увеличивается в ISO раз по сравнению с таковым у небеременных женщин.

Существенно отметить, что концентрация окситоциновых рецепторов была существенно ниже у тех беременных, у которых индукция родов окситоцином была без эффекта, а также при переношенной беременности.

Побочные эффекты окситоцина со стороны сердечно-сосудистой системы при внутривенном введении его в больших дозах минимальны. Однако все еще наблюдаются случаи развития водной интоксикации и энцефалопатии в результате забвения того факта, что окситоцин обладает антидиуретическим действием при использовании его в больших дозах и что при его использовании необходимо проводить строгий контроль поступления жидкости в организм и электролитного баланса. Водная интоксикация характеризуется тошнотой, рвотой, анорексией, увеличением массы тела и летаргией. В настоящее время общепринято считать, что внутримышечный, носовой и пероральный пути введения окситоцина во время родов являются неприемлемыми и связаны с некоторым риском разрыва матки. Тот факт, что простагландины значительно увеличивают чувствительность матки к окситоцину, все еще не полностью принимается во внимание в акушерской практике, и наблюдаются случаи разрыва матки у женщин, получавших полные дозы окситоцина после того, как им вводили простагландины для ускорения созревания и расширения шейки матки.

Было синтезировано и испытано в эксперименте очень большое число аналогов окситоцина. Ни один из них не показал явных преимуществ перед окситоцином в клинической практике.

Противопоказаниями для назначения утеротонических средств являются:

• несоответствие между размерами плода и таза роженицы (анатомически и клинически узкий таз);
• наличие рубца на матке после перенесенных операций (кесарево сечение, вылущение миоматозных узлов, метро-пластика и др.);
• утомление роженицы;
• неправильные положения и предлежания плода;
• внутриутробное страдание плода;
• полное предлежание плаценты;
• отслойка нормально и низко расположенной плаценты;
• наличие стеноза влагалища, рубца после зажившего разрыва промежности III степени и другие рубцовые изменения мягких родовых путей;
• дистопия шейки матки, атрезия и рубцовые ее изменения;
• аллергическая непереносимость окситотических средств.

Введение окситоцина необходимо начинать с 0,5-1,0 мЕД/мин, и если при тщательной оценке не будет обнаружено признаков гиперстимуляции или угрожающего состояния плода, то можно периодически повышать дозу препарата на 0,5 мЕД/мин с перерывом в 20-30 мин. У большинства рожениц эффект наблюдается при дозах окситоцина, не превышающих 8 мЕД/мин.