«Возраст крови» против рака кишечника: эпигенетические часы предсказывают риск у женщин после менопаузы

Исследователи показали, что эпигенетический возраст - возраст, рассчитанный по метилированию ДНК в лейкоцитах - связан с будущим риском колоректального рака (КРР). У постменопаузальных женщин «более старая» кровь и ускоренное старение по эпигенетическим часам предсказывали более высокую вероятность заболеть КРР спустя годы наблюдения. При этом здоровая диета сглаживала повышенный риск, а переносимость раннего удаления обоих яичников (пременопаузальная овариэктомия) на фоне ускоренного эпигенетического старения, наоборот, сопровождалась заметным ростом риска. Авторы считают, что преддиагностические (до выявления рака) маркёры биологического старения могут помочь точнее отбирать женщин для скрининга.

Фон исследования

Колоректальный рак - типично возраст-ассоциированная опухоль: около 90% новых случаев возникает после 50 лет. Но «паспортные» годы плохо объясняют, почему ровесники так по-разному заболевают: реальный, биологический возраст отражает накопленные влияния среды и привычек (ожирение, активность, питание), которые перепрошивают эпигеном - прежде всего рисунок метилирования ДНК. Отсюда интерес к эпигенетическим часам (DNAm-возрасту): они согласуются с хронологическим возрастом во многих тканях и улавливают влияние образа жизни на молекулярные функции с течением времени.

При этом DNAm-сигналы в опухолевой ткани ведут себя парадоксально: из-за «омоложения» клона (расширения пула стволовых/прогениторных клеток) часы в самой опухоли часто показывают самый «молодой» возраст, что делает их слабыми предикторами риска. Логичнее искать прогностический маркёр до диагноза и в крови: лейкоциты - доступная ткань, где эпигенетические часы могут фиксировать системные механизмы канцерогенеза через иммунные и метаболические контуры крови и кумулятивные эффекты образа жизни.

Чтобы уменьшить «шум» от расовых различий в старении эпигенома и гетерогенности выборок, авторы сфокусировались на белых постменопаузальных женщинах из проспективной когорты WHI и валидационной выборки EPIC-Italy, измеряя преддиагностический DNAm-возраст по трём признанным часам (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Такой дизайн позволяет оценить, предсказывает ли ускорение эпигенетического старения будущий риск КРР и меняется ли эта связь в зависимости от модифицируемых факторов - качества диеты, активности, антропометрии, а также репродуктивных вмешательств вроде пременопаузальной двусторонней овариэктомии.

Мотивация практическая: если «возраст крови» действительно улавливает уязвимость к КРР и его связь смягчается здоровым рационом, такой маркёр можно встроить в персонифицированные траектории скрининга - кого звать на колоноскопию раньше и наблюдать чаще. Одновременно сравнение крови с тканевыми наборами (TCGA, GEO) проясняет, почему предикция по опухолевой ткани оказывается «моложе» и хуже предсказывает риск, тогда как преддиагностическая кровь - более информативна для профилактики.

Как проводили

Работа базируется на данных WHI - крупной проспективной когорты постменопаузальных женщин в США. Из базы выбрали 955 белых участниц без рака на старте; за в среднем 17 лет наблюдения у 29 из них развился первичный КРР. Эпигенетический возраст оценивали по трём признанным «часам» - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - в ДНК лейкоцитов периферической крови, взятой задолго до постановки диагноза. Результаты подтвердили в независимой когорте EPIC-Italy (79 случаев КРР и 340 контролей) и сопоставили с тканевыми данными из TCGA и GEO, где метилирование анализировали в опухоли и соседней нормальной ткани. В моделях учитывали привычные факторы риска (ИМТ, окружности, питание, алкоголь, курение, активность), а для «часов» - состав лейкоцитов.

Главное - цифрами

Авторы прямо проверили: если эпигенетический возраст старше паспортного (ускорение), что происходит с риском КРР в следующие годы?

• На каждый «+1 год» эпигенетического возраста приходилось примерно +10% к риску будущего КРР. При анализе «десятилетиями» эффект выглядел ещё резче: +10 лет DNAm-возраста соответствовали ~4-кратному росту риска.
• Когда ускорение/замедление старения выражали как категории (ACC - accelerated vs. DCC - decelerated), у женщин с ускоренным старением время до рака было короче, а риск - примерно в 5-10 раз выше, чем у женщин с замедленным.
• Модифицируемые факторы не просто «фон»: у женщин с здоровым рационом повышенного риска среди «ускоренно стареющих» не наблюдалось по сравнению с «замедленно стареющими». Ранняя двусторонняя овариэктомия в сочетании с ускоренным старением ассоциировалась с существенно более высоким риском КРР.

Почему это важно

КРР - возраст-ассоциированная опухоль, но паспортный возраст плохо объясняет, почему двое ровесников имеют разный риск. Эпигенетические «часы» фиксируют биологические следы среды и привычек - от лишнего веса до активности - и потому могут стать предскрининговым биомаркером, особенно если его комбинировать с анкетой по образу жизни. Критично и то, что тканевые часы в самой опухоли парадоксально дают «младший» возраст из-за «омоложения» раковых клеток (расширение пула стволовых/прогениторных), поэтому именно преддиагностическая кровь выглядит более пригодной для прогноза.

Детали, на которые стоит взглянуть внимательнее

В разделе ассоциаций «часов» с привычными факторами риска авторы получили ожидаемые тренды: чем выше ИМТ и соотношение талия/бедро, тем «старше» часы, а физическая активность ассоциировалась с меньшим ускорением (примерно минус «один год» по AgeAccelDiff). Некоторые поведенческие сигналы были неоднозначными и зависели от того, смотрим ли мы на всю выборку или только на женщин, у которых затем развился КРР (например, по алкоголю и курению). Это подчёркивает, что «часы» - суммарный отпечаток множества влияний, а не линейка одной привычки.

Что это может значить на практике

Идея проста: оценить «возраст крови» за годы до возможной болезни и усилить профилактику именно там, где ускорение старения выражено сильнее.

• Кому особенно релевантно: женщинам 50+ с факторами риска КРР (ожирение, низкая активность, высокий WHR), а также женщинам с пременопаузальной двусторонней овариэктомией.
• Как действовать осмысленно: усилить скрининг и коррекцию образа жизни у группы с ускоренным эпигенетическим старением, делая упор на диету качества - в работе именно она нивелировала добавочный риск.
• Где границы метода: сегодня это научный инструмент, а не рутинный анализ; нужны стандарты, пороги и оценка клинической пользы поверх привычных предикторов (семейный анамнез, полипы, кал на скрытую кровь, колоноскопия).

Сильные стороны и ограничения

Это проспективный дизайн с преддиагностической кровью и валидацией в независимой когорте; дополнительно авторы сравнили кровь с тканевыми данными. Но число случаев в основной выборке невелико (n=29), а вся основная когорта - белые женщины после менопаузы, что ограничивает переносимость. Подгрупповые выводы по сочетаниям образа жизни могут быть нестабильны из-за малых чисел; в валидационных наборах мало ковариат, а платформы метилирования различались (450K vs EPIC) - хотя авторы проверили, что это не ломает оценку «часов». Наконец, эпигенетические часы пока не причинный фактор, а маркер риска.

Что дальше

Команда предлагает создавать «толстокишечные» эпигенетические часы, которые учитывали бы микробиом и диету, и тестировать, снижают ли вмешательства в образ жизни эпигенетическое ускорение и реальный риск КРР. Если удастся стандартизовать алгоритмы и пороги, «возраст крови» может войти в персонифицированные траектории скрининга: кому раньше делать колоноскопию, кого чаще наблюдать, а кому достаточно базовых тестов.

Короткая памятка из статьи

• Что такое AgeAccelDiff и IEAA?
  AgeAccelDiff - «насколько часы опережают паспортный возраст»; IEAA - «внутреннее» ускорение старения (остатки «часов» после учёта состава клеток крови). Оба показателя использовали как непрерывные и бинарные метрики.
• Какие «часы» считали?
  Классические Horvath, Hannum и Levine (PhenoAge) - они хорошо согласуются с паспортным возрастом в разных тканях и чувствительны к сумме генетических и поведенческих воздействий.
• Сколько вырос риск?
  ~+10% на каждый «дополнительный» эпигенетический год, ~×4 на каждые «+10 лет»; ACC (ускорение) против DCC (замедление) - примерно ×5-10. Это оценки в пределах изученных выборок; для практики их нужно подтверждать в больших исследованиях.

Источник: Jung S.Y., Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigenetic age and accelerated aging phenotypes: a tumor biomarker for predicting colorectal cancer. Aging (Albany NY), 17:1624-1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276