H-Холинолитики (ганглиоблокаторы)

Ганглиоблокаторы - Н-холинолитические лекарства, действующие на уровне симпатических и парасимпатических ганглиев и тормозящие передачу возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна вегетативных нервов.

По химической структуре все ганглиоблокаторы представляют собой синтетические амины. Часть препаратов являются четвертичными аммониевыми соединениями (азаметония бромид, гексаметония бензолсульфонат, имехин, камфоний, трепирия йодид), другие ганглиоблокаторы относятся к третичным аминам (пахикарпин, темехин, пемпидин). Четвертичные соединения по сравнению с третичными плохо всасываются при приеме внутрь, плохо проникают в ЦНС, однако они оказывают боле выраженное действие и используются для в/в введений. Третичные соединения, хорошо всасывающиеся из ЖКТ, в основном применяются для лечения заболеваний внутренних органов.

С практической точки зрения ганглиоблокаторы можно разделить на две группы в зависимости от длительности их действия:

• ганглиоблокаторы короткого действия (имехин, трепирия йодид);
• средней длительности действия (гексаметония бензолсульфонат, азаметония бромид).

Первая группа ЛС используется в анестезиологической практике для коррекции острой гипертензии, возникающей на определенных этапах операции и анестезии, а также для так называемой управляемой гипотонии при некоторых операциях с целью снижения кровопотери. Ганглиоблокаторы второй группы чаще применяют в пред- и послеоперационном периоде с лечебной целью и для профилактики повышения давления (например, у больных с подозрением на расслоение грудной аорты).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Ганглиоблокаторы вызывают блокаду Н-холинорецепторов как симпатических, так и парасимпатических ганглиев. Парасимпатические сердечные узлы к ним более чувствительны, чем симпатические чревные и шейные. Механизм действия ганглиоблокаторов заключается в конкуренции с АХ в ганглиях. Блокаде ганглиев предшествует короткая фаза лабилизации. Затем лабильность клеток узлов прогрессивно падает и передача импульсов прерывается. Исследования показывают, что гексаметония бензолсульфонат фактически вызывает блокаду, оккупируя места связывания внутри или на поверхности ионного канала, контролируемого холинорецептором, не занимая при этом сам ацетилхолиновый рецептор. Напротив, триметофана камсилат блокирует никотиновый рецептор, а не канал. Подавляя передачу тонических влияний, поступающих к сосудам от вазомоторного центра, ганглиоблокаторы вызывают пассивное расширение артерий, артериол и вен. При этом происходит перераспределение крови с депонированием ее в нижележащих органах и областях тела. Депонирование крови в сосудах большого круга разгружает малый круг кровообращения (особенно в случае придания больному соответствующего положения). Этот эффект позволяет с успехом использовать их для купирования отека легких. Механизм гипотензии обусловлен преимущественно блокадой симпатических ганглиев. На фоне действия ганглиоблокаторов венозное давление снижается. Уменьшение венозного притока ведет к сокращению МОС на 15-20% от исходной величины. ЧСС меняется вариабельно, несколько увеличивается у лиц молодого возраста или уменьшается у пожилых и лиц, страдающих гипертонической болезнью. Следует подчеркнуть, что, несмотря на снижение АД и кровотока, гипоксемии тканей у больных не наблюдается. В этом заключается кардинальное отличие гипотонии при использовании ганглиоблокаторов от снижения АД у больных при шоке и кровопотере. Ганглиоблокаторы в отличие от НПН, фентоламина и других гипотензивных ЛС не стимулируют выброс катехоламинов, но некоторые из них вызывают освобождение гистамина в тканях.

С блокадой парасимпатических ганглиев связано большинство побочных эффектов, таких как тахикардия, сухость во рту, расширение зрачков, понижение моторики кишечника и мочевого пузыря. Ганглиоблокаторы не угнетают ЦНС и не влияют на продолжительность анестезии, т.к. слабо проникают через ГЭБ.

При использовании всех ганглиолитиков быстро возникает тахифилаксия: повторные введения с интервалом не менее 15-30 мин вызывают резистентность к гипотонии, но ганглиоблокирующее действие сохраняется. Ганглионарная блокада отключает передачу не только по центробежным, но и по центростремительным волокнам. Влияние на надпочечники и снижение симпато-адреналовой активности предупреждает развитие вегетативных рефлексов при высокотравматичных операциях, обеспечивая тем самым стабильность гемодинамики. Именно блокада кольцевых висцеральных импульсов во внутренних органах, а не гипотония является целью при использовании ганглиоблокаторов в абдоминальной хирургии.

Это не исключает возможности применения ганглиоблокаторов для так называемой управляемой гипотонии в этой и других областях хирургии - широко известной анестезиологической методике, например, в анестезиологическом обеспечении нейрохирургических и других операций.

Фармакокинетика

Метаболизм ганглиоблокаторов короткого действия изучен недостаточно. Считают, что в какой-то степени они расщепляются холинэстеразой плазмы. Четвертичные ганглиоблокаторы выводятся из организма почками преимущественно в неизмененном виде. Через 2 ч после парентерального введения азаметония бромида почками выводится примерно 50% ЛС, т.е. Т1/2 его составляет около 2 ч. Полное освобождение организма от азаметония бромида завершается в течение суток. Поскольку ганглиоблокаторы выводятся почками, нарушение их функции может привести к удлинению эффекта.

Ганглиоблокаторы:  место в терапии

Ганглиоблокаторы короткого действия можно с успехом использовать для коррекции остро возникающих эпизодов гипертензии во время анестезии и операции без тенденции к выраженному повышению давления после прекращения инфузии ЛС; для достижения управляемой артериальной гипотонии (УАГ) при некоторых операциях (на головном мозге, позвоночнике, при протезировании бедренного сустава, радикальном удалении мочевого пузыря и др.) для получения «сухого» операционного поля и уменьшения кровоточивости и кровопотери во время операции. Ганглиоблокаторы короткого действия ранее широко использовали для УАГ до и во время операции для профилактики резкого повышения АД в целях предотвращения разрыва или дальнейшего расслоения аневризм грудной аорты, аневризм сосудов головного мозга и пр. В настоящее время для этой цели используются более удобные и управляемые гипотензивные ЛС (антагонисты кальция, нифедипин, нимодипин, НГ и НПН в сочетании с бета-адреноблокаторами), не приводящие к быстрому развитию тахифилаксии.

Безопасным уровнем снижения среднего АД при проведении УАГ считается 25% от исходной нормальной величины. Сочетанное применение симпатомиметиков (фенилэфрин, эфедрин, норэпинефрин) для предупреждения нежелательной гипотонии (так называемая ганглионарная блокада без гипотонии) при крупных оперативных вмешательствах приводит к повышению периферического и легочного сосудистого сопротивления за счет тотальной вазоконстрикции, централизации кровообращения, снижению производительности ССС не только во время операции, но и после нее. В 70-е годы их широко использовали при лечении больных в состоянии шока различной этиологии, особенно травматического шока по методике так называемой управляемой гипотонии без гипотонии. В настоящее время эта методика уже не находит широкого применения.

Ганглиоблокаторы средней продолжительности действия используют как в пред-, так и послеоперационном периоде для коррекции гипертензии и предупреждения повышения давления и развития серьезных осложнений (например, у больных для профилактики расслоения и разрыва аневризм грудной аорты, расхождения швов после протезирования аорты и возникновения выраженного кровотечения в ближайшем послеоперационном периоде), для купирования развившегося у больного во время операции или в послеоперационном периоде отека легких в сочетании с другой соответствующей терапией. Следует отметить, что в настоящее время ввиду быстрого развития тахифилаксии, малой управляемости и наличия более управляемых и эффективных гипотензивных средств ЛС этой группы в анестезиологической практике используются сравнительно редко.

В анестезиологической практике ганглиоблокаторы применяют для предотвращения вегетативных рефлексов, связанных с операцией. Показаниями для ганглионарной блокады с использованием свойства тахифилаксии могут служить расширенные операции на пищеводе, желудке, толстой и прямой кишке, поджелудочной железе, желчном пузыре и печени, торако-абдоминальные, урологические и гинекологические вмешательства. Вегетативная блокада особенно важна при операциях по поводу злокачественных опухолей. После стандартной премедикации азаметония бромид вводят в/в 0,2-0,4 мг/кг (12,5- 25 мг). Если гипотензивный эффект значительный, последующая доза уменьшается вдвое. Повторные введения до адаптирующей дозы с интервалом 5-7 мин. Последующие введения в 0,75-0,8, 1- 1,2, 1,5-2 мг/кг в зависимости от характера вмешательства перед травматичными этапами (интервал 10-20 мин). Обычно небольшая гипотензия наблюдается после введения только первых трех доз. Общая доза азаметония бромида за операцию для пациентов средней массы составляет от 100 до 450 мг. Гексаметония бензолсульфонат также вводят в дозе 0,2 мг/кг (12,5 мг), а после развития тахифилаксии - по 0,7-1 мг/кг. Общая доза в среднем составляет 130 мг/кг. У онкологических пациентов и при сопутствующей артериальной гипертонии может быть повышенная чувствительность к ГГБ, поэтому дозу ЛС следует титровать более тщательно. По сравнению с азаметония бромидом гексаметония бензолсульфонат действует быстрее, сильнее и длительнее (40-60 мин). Триметофана камсилат в несколько раз активнее гексаметония бензолсульфоната и хорошо управляем при капельной инфузии (0,05% раствор), но вызывает выброс гистамина и достаточно токсичен. Меньшую токсичность при хорошей управляемости обнаружили трепирия йодид и имехин. Степень и длительность ганглионарной блокады зависят от дозы ЛС.

Важно, чтобы ганглионарная блокада развилась до травматичных этапов операции и до введения основных доз анестетиков. Целесообразно также введение адаптационной дозы до начала анестезии, что обеспечивает гемодинамическую стабильность во время интубации трахеи.

При использовании методики повышения резистентности к гипотонии ОПС снижается менее значительно. При этом происходит централизация кровообращения и повышение СИ, в результате чего АД снижается незначительно.

Такая методика при обширных травматичных операциях хорошо дополняет любой вариант общей анестезии, улучшает переносимость анестезии и операции у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, сокращает расход анестетиков и опиоидов, не вызывает посленаркозной депрессии сознания и гемодинамики, пареза ЖКТ, дизурии и т.д.

Критерием наступления ганглионарной блокады служит расширение зрачков с исчезновением реакции на свет, порозовение кожных покровов конечностей и снижение САД. Развитие эффектов ганглионарной блокады не позволяет судить о глубине анестезии по ширине зрачков и гемодинамическим показателям.

Неселективность в отношении симпатического и парасимпатического звеньев автономной нервной системы, связанные с ней нежелательные и опасные побочные эффекты ограничивают применение ГГБ. Это позволяет многим авторам считать ганглионарную блокаду устаревшей методикой.

Переносимость и побочные эффекты

При правильном использовании ГГБ серьезных осложнений не возникает. Как и при использовании других гипотензивных средств, возможно развитие выраженной гипотонии, которая при достижении опасного уровня может вызывать функциональное нарушение сократимости и ишемию миокарда, нарушение регионарного кровотока, ишемию и гипоксию почечных канальцев и клубочков, а также клеток печени. Риск повышен у пациентов с исходной недостаточностью функций внутренних органов.

У лиц с повышенной свертываемостью крови теоретически существует опасность развития венозных тромбозов, обусловленных замедлением кровотока, однако обычно этого не случается вследствие выделения свободного гепарина на фоне введения ГГБ. Нередко после прекращения действия ГГБ в послеоперационном периоде развиваются кровотечения в результате реактивного повышения АД после гипотонии или недостаточного гемостаза, проведенного при относительно низком давлении, когда кровотечение минимальное. При применении ГГБ часто развиваются нарушения моторики ЖКТ, гистаминовые реакции (при использовании преимущественно триметофана камсилата).

Ганглиоблокаторы уменьшают гипергликемию, вызываемую адреналином, и заметно усиливают действие инсулина. Поэтому следует с осторожностью использовать эти лекарства или вообще отказаться от их применения у получающих инсулинотерапию пациентов.

Противопоказания

Ганглиоблокаторы следует с осторожностью использовать у лиц пожилого возраста, при гиповолемии, анемии, поражении печени и почек, атеросклеротическом поражении брахиоцефальных артерий, у больных с гипотонией, инфарктом миокарда и кардиогенным шоком. ЛС снижают внутриглазное давление и могут спровоцировать острую глаукому.

Предостережения

Введение ГГБ должно проводиться под постоянным контролем уровня АД, наготове всегда должны быть вазопрессоры (фенилэфрин, норэпинефрин).

Применение ГГБ повышает риск развития постуральной гипотонии (например, при обратном положении Тренделенбурга).

Поскольку эти ЛС подавляют барорецепторный рефлекс, при острой кровопотере на фоне их действия не происходит компенсаторного увеличения СВ. Поэтому при операциях на аорте риск использования ГГБ для коррекции АД в проксимальном отделе аорты после ее пережатия выше по сравнению с другими гипотензивными ЛС (НГ, НПН, нимодипин и др.).

Ганглиоблокаторы повышают чувствительность к инсулину, поэтому при сахарном диабете необходим постоянный контроль уровня сахара в крови.

Взаимодействие

В результате своего основного действия (фармакологической денервации и подавления компенсаторных реакций, направленных на ограничение гипертензии) ганглиоблокаторы повышают чувствительность сосудов к вазопрессорам и значительно усиливают гипертензивное действие эпинефрина, норэпинефрина и других сосудосуживающих ЛС. Ганглиоблокаторы потенцируют действие наркотических веществ, вероятно, за счет угнетения секреции мозгового вещества надпочечников (снижение уровня эпинефрина и норэпинефрина в крови уменьшает гуморальную активацию ретикулярной формации и коры мозга), блокады Н-холинореактивных систем других структур (надпочечники, хеморецепторы сосудов).