Пренатальная диагностика врождённых заболеваний

Пренатальная диагностика охватывает два разных класса тестов. Скрининг (ультразвук, биохимические маркёры, cfDNA/NIPT) рассчитывает риск хромосомной/структурной патологии и отбирает пациенток для углублённой проверки; он не ставит диагноз. Диагностические тесты (хорионическая биопсия - CVS, амниоцентез с кариотипом, хромосомным микроматричным анализом - CMA, а при показаниях - экзом/геном) дают подтверждение или исключение конкретных генетических нарушений у плода. Любой «положительный» скрининг должен подтверждаться инвазивной диагностикой, прежде чем принимать клинические решения. Это - единая позиция ACOG/SMFM и профильных обществ. ACOG

Скрининги выполняют всем беременным, но диагностика по желанию доступна любой пациентке вне зависимости от возраста и результатов скрининга; особенно настойчиво её предлагают при аномалиях на ультразвуке (в этом случае скрининг заменяют диагностикой). tjodistanbul.org

График по триместрам: что и когда

I триместр (11-13+6 нед): комбинированный скрининг (NT + PAPP-A + free β-hCG) и/или cfDNA (NIPT); критикуют смешение подходов «несвязанно» - если делаете последовательные схемы, используйте валидированные (stepwise/contingent). Если NT увеличена или выявлена структурная аномалия - сразу диагностическое тестирование (CVS). ACOG

II триместр: если I-триместровый скрининг пропущен - «квадро-тест» (AFP + общий hCG + uE3 + ингибин-A) или cfDNA. Всем беременным показано УЗИ-скрининг строения плода на 18+0-20+6 нед (в некоторых системах - до 21-22 нед). Это целевой поиск 11 ключевых пороков (программа NHS FASP). GOV.UK

III триместр: ультразвук по клиническим показаниям (рост, плацента, околоплодные воды, допплер), кардиотокография/БПП - для оценки текущего состояния, а не для генетического скрининга. isuog.org

Неинвазивный генетический скрининг (cfDNA/NIPT): сильные стороны и ограничения

CfDNA анализирует фрагменты плацентарной ДНК в крови матери и показывает наивысшую среди скринингов точность для Т21 (и хорошую - для Т18/Т13). Современные рекомендации предлагают обсуждать cfDNA всем беременным как опцию первичного скрининга. Любой «плюс» по cfDNA требует инвазивного подтверждения из-за редких источников ложноположительных (мозаицизм плаценты, «vanishing twin», онкология матери и др.). При аномалии на УЗИ приоритет - диагностика, а не скрининг cfDNA. ACOG

Что не делать с cfDNA: рутинный скрининг микроделеционных синдромов и одно-генных болезней по cfDNA пока не рекомендован из-за низкой позитивной прогностической ценности и отсутствия достаточной валидации; эти панели допустимы лишь в исследовательских/строго отобранных сценариях. PMC

Особые ситуации: при «исчезающем близнеце» и рядах многоплодий cfDNA нестабилен и может быть не рекомендован; обсуждайте альтернативы (диагностика или другой скрининг). tjodistanbul.org

Ультразвук: зачем он обязателен всем

УЗИ - база пренатального маршрута. Обследование 11-14 нед (в т.ч. NT) повышает эффективность скрининга хромосомных аномалий и позволяет рано заметить грубые дефекты, а анатомический скан 18-20 нед предназначен для выявления ключевых структурных пороков. При любой структурной находке международные гайды рекомендуют предлагать генетическое консультирование и диагностическое тестирование (CVS/амниоцентез с CMA, далее - целевые панели/экзом по показаниям). isuog.org

ISUOG подчёркивает: при УЗ-подозрении на порок сердце, ЦНС и др. решает именно диагностика, а не «ещё один скрининг». Отдельные руководства регламентируют показания к фетэхо, расширенным срезам и повторным сканам. isuog.org

Инвазивные методы: когда, как и каковы риски

CVS выполняют обычно на 10-13 нед, амниоцентез - с 15 нед. Оба метода требуют ультразвукового наведения и предварительного консультирования о плюсах/рисках. Современные мета-анализы показывают очень низкий добавочный риск потери беременности при выполнении в опытных центрах: порядка ~0,2-0,3% для амнио и ~0,2% для CVS (оценка «сверх фона»). Числа зависят от популяции и протокола, поэтому ориентируйтесь на данные вашего центра. PubMed

При наличии аномалии на УЗИ или «высокого» скринингового риска уместно сразу планировать диагностический забор с полноценной генетической панелью (см. ниже), чтобы избежать многократных инвазивных процедур. ISUOG детально описывает технику и текущие показания к инвазивной диагностике. isuog.org

Что делать с образцом: кариотип, CMA, быстрые тесты и экзом/геном

Быстрые тесты (QF-PCR/rapid aneuploidy/FISH) оперативно исключают частые анеуплоидии (13/18/21, X/Y), но не заменяют полный анализ. Кариотип выявляет крупные перестройки/трисомии. CMA (хромосомный микроматричный анализ) обнаруживает копийные варианты (CNV) и имеет бóльшую диагностическую отдачу, чем кариотип, при любой структурной аномалии плода; его рекомендуют как тест первой линии при УЗ-пороках и как опцию - всем, кто уже делает инвазивную диагностику. tjodistanbul.org

Если CMA нормален, а пороки сохраняются/множественные, обсуждают целевые панели (например, RASopathies) или экзом/геном. Обновлённые международные позиции (ISPD/SMFM/ISUOG) рассматривают пренатальный экзом как обоснованную опцию при структурных аномалиях и «негативной» CMA, особенно в многоплодных/консистентных фенотипах; реальная диагностическая прибавка - ~10-20% в зависимости от класса аномалий. Решение принимают мультидисциплинарно с генетическим консультированием. SMFM Publications

Частые клинические ситуации и тактика

Положительный скрининг (cfDNA/биохимия). Следующий шаг - генетическое консультирование и инвазивное подтверждение (CVS/амниоцентез). Исключение - пациентка с убеждённым отказом от диагностики; тогда ведут как беременность повышенного риска, но помнят о возможном ложноположительном результате. ACOG

Аномалия на УЗИ. Нужны диагностические тесты (CVS/амнио + CMA; далее - панели/экзом), даже если cfDNA «негативен»: cfDNA «видит» не все типы патологии (CNV < порога теста, сбалансированные реаранжировки, моногенные синдромы). ACOG

Многоплодная беременность. Точность сывороточных схем падает; cfDNA может применяться, но интерпретация сложнее, а положительные результаты требуют инвазивной диагностики с учётом хориальности. Всегда добавляйте углублённое УЗИ. SMFM Publications

«Ванишинг-твин», донорские яйцеклетки, трансплантации, онкология у матери. Увеличивается риск ложных cfDNA-результатов; лучше ориентироваться на диагностику. tjodistanbul.org

Носительский (carrier) скрининг: до беременности и в I триместре

Carrier-скрининг оценивает риск аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных болезней у родителей (например, муковисцидоз, СМА, гемоглобинопатии). Его следует обсуждать с каждой пациенткой до беременности или в I триместре; возможны этнически таргетированные и «расширенные» панели. Отрицательный результат не исключает полностью риск (есть «остаточный» риск). Решение - после информированного консультирования. ACOG

Риски процедур и информированное согласие

И CVS, и амниоцентез в опытных руках ассоциированы с низким дополнительным риском потери (~0,2-0,3%). Он ниже, чем считалось ранее, но не ноль - это обязательно обсуждать до процедуры. В бланк согласия включают: спектр возможных находок (в т.ч. варианты с неопределённой клинической значимостью при CMA/экзоме), сроки получения результатов, возможность «вторичных находок» и варианты действий. PubMed

Как выбирать между опциями: простая логика

• Хотите максимально точный скрининг хромосомных трисомий - обсуждайте cfDNA; но помните про обязательное подтверждение при «плюсе». ACOG
• Пропустили I триместр? Делайте квадро-скрининг или cfDNA + обязательное УЗИ 18-20 нед. GOV.UK
• Есть структурная аномалия на УЗИ - идём в диагностику (CVS/амнио) с CMA как тестом первой линии; при «негативной» CMA и стойком фенотипе - экзом/панели. tjodistanbul.org
• Нужна скорость для «частых трисомий» - добавьте rapid aneuploidy (QF-PCR/ФISH) параллельно с кариотипом/CMA. tjodistanbul.org

Важные ограничения и «подводные камни»

CfDNA - плацентарный тест: мозаицизм плаценты, «исчезающий близнец» и некоторые материнские состояния искажают результат, поэтому нельзя ставить диагноз или прерывать беременность без инвазивного подтверждения. Анализы на микроделеции/моногенные болезни по cfDNA в общей популяции не рекомендуются. После «негативного» скрининга остаётся остаточный риск - ультразвук обязателен всем. ACOG

Ключевые вопросы пациенток (коротко)

• Больно ли и каков риск при амнио/CVS?

Неприятно, но терпимо; риск потери - низкий (~0,2-0,3% сверх фона), зависит от центра. PubMed

• Можно ли обойтись без «уколов»?

Для скрининга - да (cfDNA/биохимия). Для диагноза при «плюсе» или УЗ-аномалии - нет. ACOG

• Если cfDNA отрицателен - я «в безопасности»?

Риск существенно ниже, но не нулевой; cfDNA не видит все классы нарушений → обязательны УЗИ 18-20 нед, а при находках - диагностика. GOV.UK

Главное коротко

• Скрининг ≠ диагноз. cfDNA - лучший скрининг трисомий и предлагается всем, но любой «плюс» подтверждаем CVS/амнио. При УЗ-аномалии - сразу диагностика, а не cfDNA. ACOG
• При инвазивном тесте оптимально делать CMA (особенно при пороках); при «негативной» CMA и стойком фенотипе - экзом в руках опытной команды. tjodistanbul.org
• Риск потери после амнио/CVS в современных центрах низкий (~0,2-0,3%). PubMed
• УЗИ 18-20 нед обязательно всем вне зависимости от выбранного скрининга. GOV.UK