Симптомы нарушения полового развития

Клиническая характеристика основных форм врожденной патологии полового развития

Выделяя клиническую форму как определенную нозологическую единицу, следует всегда учитывать, что между близко расположенными на шкале этапов эмбриогенеза видами патологии могут существовать промежуточные типы, в отдельных чертах несущие признаки соседних форм.

Основные клинические признаки врожденной патологии.

В клинической практике выделяются следующие основные нозологические формы внутриутробного нарушения полового развития.

Агенезия гонад - отсутствие развития гонад. Согласно законам эмбриогенеза, больные с исходно отсутствующими гонадами сохраняют мюллеровы структуры (матку, трубы, влагалище) и женский («нейтральный») тип строения наружных гениталий. Причиной агенезии гонад могут быть как хромосомные нарушения (отсутствие или нарушение структуры одной из половых хромосом), так и любые повреждающие факторы (интоксикация, облучение), препятствующие миграции гоноцитов в область первичной почки и формированию гонады при нормальном кариотипе. Если проанализировать основные компоненты пола агенезии гонад, то генетический пол может быть либо неопределенным, либо мужским или женским; гонадный пол и гормональный пол отсутствуют; соматический, гражданский и психический пол женские.

Клинически различают две формы агенезии гонад: «чистую» агенезию без явных хромосомных нарушений и соматических уродств и синдром Шерешевского-Тернера, генетически обусловленную патологию с дефектами половых хромосом и множественными соматическими уродствами.

«Чистая» агенезия гонад. Все больные группы, независимо от генетического, имеют гражданский женский пол с рождения, определяемый в соответствии со строением наружных гениталий. Половой хроматин бывает и отрицательным, и положительным (с нормальным или низким числом телец Барра). Кариотип - 46,XY; 46,XX; мозаичные варианты. Гонады отсутствуют, на их месте обнаруживаются соединительнотканные тяжи. Внутренние гениталии - рудиментарные матка и трубы, инфантильное влагалище. Наружные гениталии женские, инфантильные. Вторичные половые признаки спонтанно не развиваются. Рост - нормальный или высокий, без соматических пороков развития - отсюда термин «чистая». В пубертатном возрасте без лечения формируются евнухоидные черты. Соматические аномалии отсутствуют. Больные обращаются к врачу только в позднем пубертатном возрасте в связи с отсутствием вторичных половых признаков и менструаций. Имеется необратимое первичное бесплодие. Дифференцировка скелета отстает от возрастной нормы незначительно. У нелеченных больных проявления нарушений гипоталамической регуляции могут выражаться как в ожирении, так и в истощении. Первое протекает чаще без трофических нарушений. Встречаются признаки акромегалоидизации, транзиторная артериальная гипертония.

Лечение проводится женскими половыми гормонами (эстрогенами или эстрогенами и прогестинами) с имитацией женских половых циклов, длительно, начиная с пубертатного возраста (11-12 лет) и в течение всего детородного возраста. В связи с длительностью предпочтительнее терапия пероральными препаратами (схемы приведены ниже). Лечение предотвращает развитие евнухоидных пропорций тела, приводит к выраженной феминизации, развитию половых и вторичных половых признаков, наступлению индуцированных менструаций, обеспечивает возможность половой жизни, предотвращает развитие гипоталамических нарушений.

Синдром Шерешевского-Тернера (СШТ) - агенезия или дисгенезия гонад с характерными пороками соматического развития и низкорослостью. Половой хроматин чаще отрицательный или с низким содержанием телец Барра, иногда с уменьшенными или увеличенными в размерах. Кариотип - 45,Х; 45,Х/46,ХХ; 45,X/46,XY, структурный дефект Х-хромосомы, гонады чаще отсутствуют, на их месте - соединительнотканные тяжи. При мозаичных вариантах синдрома встречаются недоразвитые (дисгенетичные) ткани гонады (яичника или тестикула). Внутренние гениталии - рудиментарные матка и трубы, влагалище. Наружные гениталии женские, инфантильные, иногда с гипертрофией клитора.

Последнее всегда должно настораживать в отношении наличия элементов тести-кула в гонадальных тяжах, представляющих онкологическую опасность. В ряде случаев наблюдаются краурозоподобные изменения вульвы. Вторичные половые признаки у нелеченных больных обычно отсутствуют. Наиболее характерные пороки соматического развития в порядке убывания по частоте (собственные данные): низкорослость - 98 %; общая диспластичность - 92 %; бочкообразная грудная клетка - 75 %; отсутствие молочных желез, широкое расстояние между сосками - 74 %; укорочение шеи - 63 %; низкий рост волос на шее - 57 %; высокое «готическое» нёбо - 56 %; крыловидные складки в области шеи - 46 %; деформация ушных раковин - 46 %; укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, аплазия фаланг - 46 %; деформация ногтей - 37 %; вальгусная деформация локтевых суставов - 36 %; множественные пигментные родинки - 35 %; микрогнатизм - 27 %; лимфостаз - 24 %; птоз - 24 %; эпикантус - 23 %; пороки сердца и крупных сосудов - 22 %; витилиго - 8 %.

Дифференцировка скелета в пубертатном возрасте заметно отстает от возрастной нормы, затем начинает прогрессировать и к пубертатному периоду соответствует фактическому возрасту или опережает его.

Стимуляцию физического развития больных с синдромом Шерешевского-Тернера начинают в препубертатном возрасте с применения анаболических стероидов. Следует подчеркнуть, что у части этих больных, особенно с хромосомным мозаицизмом 45,X/46,XY и у некоторых больных с кариотипом 45,Х, нередко еще до начала терапии имеются черты вирилизации наружных гениталий. Чувствительность больных с синдромом Шерешевского-Тернера и к эстрогенам, и к андрогенам высока. Применение анаболических стероидов, обладающих определенной андрогенной активностью, может привести к усилению или появлению признаков вирилизации.

Эта особенность определяет необходимость применения анаболических стероидов в строго физиологических дозах: метандростенолон (неробол, дианабол) - 0,1-0,15 мг в день на 1 кг массы тела перорально, курсами по 1 мес с перерывами по 15 дней; нероболил - 1 мг на 1 кг массы тела в месяц внутримышечно (месячная доза делится пополам и вводится через 15 дней); ретаболил или силаболин - 1 мг на 1 кг массы тела 1 раз в месяц внутримышечно. В период лечения анаболическими стероидами больные нуждаются в регулярном гинекологическом контроле. При появлении признаков андрогенизации перерывы между курсами лечения удлиняют. При наличии стойких признаков вирилизации лечение анаболическими стероидами отменяют.

Спонтанное развитие женских вторичных половых признаков, menarche и фертильность при синдроме Шерешевского-Тернера наблюдаются редко и только при мозаицизме с превалированием клона 46,ХХ. В таких случаях развиваются дисгенетичные яичники с разной степенью повреждения гормональной и генеративной функций. При агенезии гонад, естественно, отсутствуют как гормональная, так и генеративная функции. Поэтому основным средством помощи является заместительная терапия эстрогенами, которую при малом росте назначают с пубертата (не ранее 14-15 лет) и проводят на протяжении всего детородного возраста. В начальный период лечения эстрогены с целью щажения эпифизарных зон роста назначают в небольших дозах. В зависимости от степени отставания в половом развитии возможны два варианта схем лечения. 1-й - при резком недоразвитии эстрогены назначают на длительный срок (6-18 мес) без перерывов с целью повышения пролиферативных процессов в миометрии, эндометрии, эпителии влагалища, развития вторичных половых признаков. После такой эстрогенной подготовки можно переходить на обычный вариант - циклическую эстрогенотерапию, имитирующую нормальный половой цикл. 2-й - у больных с умеренным отставанием полового развития лечение можно начинать сразу с циклического введения эстрогенов. При достижении достаточного развития матки и молочных желез и появлении регулярных индуцированных менструаций эстрогены можно комбинировать с гестагенами. С успехом используются в последние годы комбинированные эстрогено-прогестагенные препараты с синтетическими прогестинами (инфекундин, бисекурин, нон-овлон, ригевидон).

На фоне лечения достигаются феминизация фенотипа, развитие женских вторичных половых признаков, чаще всего исчезают краурозоподобные изменения вульвы, появляются индуцированные менструации, обеспечивается возможность половой жизни.

Дисгенезия гонад. Истинный гермафродитизм (синдром гонадальной двуполости) - наличие у одного лица половых желез обоего пола. Половой хроматин - чаще положительный. Кариотип - преобладает 46,ХХ, иногда - мозаичные варианты, реже - 46.XY. Гонады обоего пола, либо расположенные раздельно: с одной стороны яичник, с другой - яичко (так называемая латеральная форма истинного гермафродитизма), либо с наличием ткани и яичника и тестикула в одной гонаде (овотестис). Внутренние и наружные гениталии - бисексуальные. Вторичные половые признаки - чаще женские, нередко спонтанное наступление менструаций.

Лечение. После избрания гражданского пола - хирургическая и, при необходимости, гормональная коррекция. Чаще наблюдается функциональное превалирование женской части гонады, поэтому более целесообразно избрать женский пол. Производится удаление мужской части гонады (при раздельном расположении гонад) или удаление овотестиса (оставление мужских элементов гонады в брюшной полости опасно в онкологическом отношении), а затем - пластическая реконструкция наружных гениталий по женскому типу. Лечения эстрогенами при сохранении овариальной ткани не требуется. Оно назначается лишь в случае кастрации по обычной схеме. При избрании мужского пола удаляют женскую часть гонады и матку, производят выпрямление полового члена и, при возможности, пластику уретры. При недостаточности андрогенной функции тестикулярной части гонады прибегают к поддерживающей андрогенотерапии. Достоверные случаи фертильности при синдроме гонадальной двуполости не описаны.

Лечение зависит от выбора пола и определяется особенностями спонтанного развития. При евнухоидном типе дисгенезии тестикулов большинству больных при рождении определяется женский пол. Хирургическая коррекция складывается из выведения тестикулов из брюшной полости и, при необходимости, феминизирующей коррекции наружных гениталий; вопрос об удалении тестикулов возникает только при возрастании их андрогенной активности в пубертате или наличии опухолевого перерождения (по нашим данным, опухоли в дисгенетичных тестикулах весьма часты и встречаются в 30 % случаев). Больным проводится заместительная эстрогенотерапия на протяжении всего чадородного возраста с целью развития вторичных женских половых признаков, получения индуцированных менструаций, обеспечения возможности половой жизни в избранном поле. Результаты длительной эстрогенотерапии свидетельствуют о достаточно высокой чувствительности этих больных к эстрогенам. При андроидном типе одни больные с рождения воспитываются как мальчики, другие - как девочки. При этой форме наиболее целесообразно избрание мужского гражданского пола. Хирургическая коррекция в таких случаях заключается в выведении тестикулов из брюшной полости, пластической реконструкции гениталий по мужскому типу с выпрямлением полового члена и пластикой уретры.

При андроидном типе дисгенезии тестикулов в юношеском возрасте заместительной терапии андрогенами, как правило, не требуется. Больные стерильны из-за глубокого поражения герминативного аппарата тестикулов. В зрелом возрасте, особенно у больных, живущих половой жизнью, иногда есть необходимость в дополнительном введении андрогенов с целью усиления половой потенции. Большинство таких больных способны к нормальной половой жизни. По показаниям может быть проведено лечение хорионическим гонадотропином (по 1000-1500 ЕД 2 раза в неделю внутримышечно 15-20 инъекций на курс). В случае необходимости курсы терапии повторяются.

При опухолевых изменениях в тестикулах приходится идти на кастрацию. В таких случаях выгоднее избирать женский пол с соответствующей хирургической и гормональной коррекцией.

Части больных с «тернероидной» формой присваивается при рождении женский, части - мужской пол. Выбор его зависит от преобладания тех или иных черт в строении наружных гениталий, которые обеспечивали бы более благоприятные возможности для половой жизни. Однако, в отличие от андроидной формы, в пограничных случаях лучше склоняться в сторону выбора женского пола, так как больные, как правило, низкорослы. При выборе последнего необходимы кастрация, феминизирующая пластика наружных гениталий и эстрогенотерапия, при выборе мужского пола - выведение тестикулов из брюшной полости, маскулинизирующая пластика и лечение хорионическим гонадотропином. Показания, длительность и интенсивность андрогенотерапии индивидуализируются в зависимости от клинических данных.

Синдром Рокитанского-Кюстера-Майера - врожденная аплазия влагалища и матки при генетическом и гонадном женском поле, женских наружных гениталиях и женских вторичных половых признаках. Патогенетической основой развития является эмбриональная инволюция мюллеровых производных. Причина пока не выяснена, но можно предполагать возможность выделения эмбриональными яичниками пептида, сходного с антимюллеровым гормоном. Яичники, несмотря на подтверждение их овуляторных возможностей, нередко имеют черты синдрома Штейна-Левенталя, иногда имеют тенденцию мигрировать к стенкам таза и даже в паховые каналы, подобно тестикулам. Чаще всего этот синдром диагностируется в пубертатном возрасте в связи с ненаступлением menarche при нормальном развитии женских вторичных половых признаков.

Лечение - образование искусственного влагалища для обеспечения возможности половой жизни. Естественно, что ни менструаций, ни беременностей больные с этой патологией иметь не могут, так как у них нет матки.

Синдром Клайнфельтера - форма хромосомной врожденной патологии полового развития, детерминированная при оплодотворении. Диагностируется обычно только в пубертатном периоде. Характеризуется инфертильностью, умеренным гипогонадизмом и прогрессирующим с возрастом гиалинозом семенных канальцев с дегенерацией герминативных элементов тестикулов. Половой хроматин положительный, у отдельных больных имеются по два и более телец Барра в одном ядре. Кариотип - 47.XXY; 46,XY/47,XXY; 48.XXXY. Гонады уменьшенные в размерах, уплотненные тестикулы, как правило, расположенные в мошонке. Гистологически - гиалиноз семенных канальцев различной степени выраженности, дегенерация или отсутствие (у взрослых больных) герминативных элементов. Внутренние гениталии мужского типа, предстательная железа нормального размера или слегка уменьшена. Наружные гениталии - мужские. Половой член нормального размера или слегка отстает в развитии. Мошонка сформирована правильно. Яички располагаются в мошонке, реже - в паховых каналах, уменьшены в размерах. Вторичные половые признаки развиты недостаточно, оволосение скудное, чаще женского типа. Более чем у половины больных имеется истинная гинекомастия. Рост больных выше среднего. Дифференцировка скелета соответствует возрасту или слегка отстает от возрастной нормы. Интеллект больных часто снижен, причем степень его нарушения увеличивается пропорционально числу добавочных Х-хромосом в кариотипе.

Лечение больных с синдромом Клайнфельтера необходимо только в случаях выраженной андрогенной недостаточности, сопровождающейся импотенцией. В большинстве случаев можно обойтись без гормональной терапии. Учитывая снижение у этих больных тканевой чувствительности к андрогенам, эти препараты следует, по показаниям, применять в достаточных дозах. По некоторым данным, с целью повышения чувствительности тканей к андрогенам целесообразно комбинировать их с хорионическим гонадотропином. Следует при этом помнить, что повышенный эндогенный уровень гонадотропинов рассматривается как одна из причин прогрессирования гиалиноза семенных канальцев у этих больных, поэтому курсы лечения хорионическим гонадотропином должны быть короткими, а применяемые дозы - небольшими.

Синдром неполной маскулинизации - характеризуется наличием обоих тестикулов, анатомически правильно сформированных, расположенных экстраабдоминально: в паховых каналах, нередко - у их наружных отверстий или в расщепленной мошонке (больших половых губах). Половой хроматин - отрицательный. Кариотип - 46.XY. Внутренние гениталии - мужские (придаток яичка, семявыносящий проток, семенные пузырьки). Предстательная железа и мюллеровы производные отсутствуют (антимюллерова активность тестикулов в эмбриогенезе сохранена). Наружные гениталии бисексуальные с вариантами от сходных с женскими до более близких к мужским. Половой член недоразвит, уретра открывается в урогенитальном синусе, имеется более или менее выраженный «слепой» влагалищный отросток. Неполная маскулинизация при этом синдроме зависит от недостаточной андрогенной активности тестикулов как в эмбриогенезе, так и в пубертате. Имеются данные и о недостаточной чувствительности тканей-«мишеней» к андрогенам различной степени выраженности.

Синдром тестикулярной феминизации (СТФ) характеризуется нечувствительностью тканей-«мишеней» больных с генетическим и гонадным мужским полом к андрогенам при хорошей чувствительности к эстрогенам. Патогенетической сущностью синдрома является отсутствие или нарушение реакции рецепторов органов-«мишеней» к андрогенам, а также дефект тканевого фермента 5а-редуктазы, превращающего тестостерон в активную форму - 5а-дигидротестостерон. В патогенезе синдрома имеет значение и абсолютная андрогенная недостаточность. Отличается от синдрома неполной маскулинизации проявлениями феминизации фенотипа в пубертате. Половой хроматин - отрицательный. Кариотип - 46,XY. Гонады - анатомически правильно сформированные тестикулы, располагающиеся чаще экстраабдоминально: в паховых каналах или в «больших половых губах», но иногда и в брюшной полости. Внутренние гениталии представлены придатком яичка, семявыносящим протоком. Предстательная железа отсутствует. Наружные гениталии женского строения, иногда с гипотрофией «клитора» и углублением преддверия влагалища по типу урогенитального синуса. Имеется более или менее выраженный «слепой» влагалищный отросток. Все больные с синдромом тестикулярной феминизации имеют с рождения женский гражданский пол.

Клинически эту группу в зависимости от выраженности феминизации можно разделить на 2 формы.   

1. Полную (классическую), для которой характерны хорошее развитие женских вторичных половых признаков (телосложение, молочные железы, голос), отсутствие вторичного оволосения («безволосые женщины»), женские наружные гениталии, достаточно глубокое «слепое» влагалище.
2. Неполную - с интерсексуальным телосложением, женским типом оволосения, недоразвитием молочных желез, с умеренной маскулинизацией наружных гениталий, коротким влагалищем.

При полной форме (СТФп) чувствительность к андрогенам отсутствует, поэтому в эмбриональном развитии, несмотря на наличие андрогеноактивных тестикулов, наружные гениталии остаются женского («нейтрального») строения. Антимюллерова активность тестикулов сохранена, поэтому мюллеровы канальцы редуцируются и формируются дериваты вольфовых канальцев - придаток яичка, семявыносящий проток, семенные пузырьки. При рождении женский пол ребенка с СТФп не вызывает сомнений, только в ряде случаев обнаружение яичек в паховых грыжах или расщепленных «больших половых губах» подсказывает диагноз. В пубертате, несмотря на нормальную активность надпочечников, pubarche не наступает, половое оволосение полностью отсутствует. В то же время молочные железы прекрасно развиваются, фигура приобретает выраженные женские черты. Если яички находятся в брюшной полости, мысль о патологии развития возникает только в пубертате из-за отсутствия менструаций и полового оволосения. Тактика корригирующей терапии при СТФп заключается в биопсии и вентрофиксации обоих яичек (удаляют их только в случае онкологических находок при биопсии, во избежание развития посткастрационного синдрома и необходимости заместительной гормонотерапии), а при имеющемся в большинстве случаев укороченном влагалище - в оперативном кольпопоэзе.

Неполная форма (СТФн) до пубертата клинически неотличима от синдрома неполной маскулинизации: половонеопределенное строение наружных гениталий, отсутствие матки, укороченное влагалище, тестикулы в паховых каналах (реже - в брюшной полости и больших половых губах). Однако в пубертате наряду с развитием полового оволосения (женского типа, иногда немного усиленного) появляются феминизация фигуры, формирование молочных желез. Как во всех случаях гермафродитизма, установление пола при рождении бывает затруднено, но обычно при СТФн маскулинизация наружных гениталий бывает небольшой, так что трудно предполагать функциональную реализацию в зрелом возрасте. Поэтому в большинстве случаев избирается женское направление коррекции. Яички вентрофиксируются до пубертата. Если в пубертате проявляется их нежелательная андрогенная активность, вызывающая огрубение голоса и излишнюю волосатость, их удаляют из-под кожи живота, где они были ранее фиксированы.

Врожденная вирилизирующая дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) у девочек

Идиопатическая врожденная экстрафетальная вирилизация наружных гениталий у девочек - своеобразная патология, этиология которой не выяснена, однако патогенетически можно предполагать воздействие андрогенов (источник неясен) на формирование наружных гениталий в период между 12-й и 20-й неделей внутриутробной жизни плода. Генетический и гонадный пол - женские, имеется нормально развитая матка, лишь наружные гениталии - полово-неопределенные.

В пубертате своевременно развиваются женские вторичные половые признаки, наступают menarche, женщины фертильны. Реабилитация состоит в феминизирующей пластике наружных гениталий. Гормональной коррекции не нужно.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]