Дефицит лития и запуск болезни Альцгеймера: что нашли и почему это важно

В мозге мышей недостаток собственного лития (не таблеток, а того, что циркулирует в организме в крошечных количествах) ускоряет ключевые признаки болезни Альцгеймера — больше амилоида и фосфо-тау, воспалённые микроглия и астроциты, потеря синапсов, аксонов и миелина, плюс ухудшение памяти. Замена этого «эндо-лития» малыми дозами особой формы — литием оротатом — предотвращает и даже частично обращает эти изменения в моделях Альцгеймера и у стареющих здоровых мышей. Механистически часть эффекта идёт через подавление киназы GSK3β, давно замешанной в патогенезе болезни. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Что именно сделали учёные?

• Обеднили рацион мышей по литию так, чтобы уровень лития в коре снизился ~ на 50%. После этого у животных ускорились «альцгеймероподобные» процессы: амилоидные бляшки, фосфо-тау, нейровоспаление, утрата синапсов/миелина и падение когнитивных показателей. Часть этих эффектов была связана с активацией GSK3β.
• Провели single-nucleus RNA-seq (по сути, «сняли» активность генов по типам клеток мозга) и увидели, что при дефиците лития транскриптомные сдвиги во многих клеточных популяциях перекрываются со сдвигами при Альцгеймере. 
• Попробовали литий оротат (LiO) — органическую соль лития, которая слабее прилипает к амилоиду, чем стандартный литий карбонат (LiC). На низких дозах, поддерживающих уровни лития в «естественном» диапазоне, LiO предотвращал и/или обращал патологию и потерю памяти у альцгеймерских мышей и уменьшал возрастное воспаление у обычных. 

Почему именно «оростат»?

Есть старая идея: литий помогает при нейродегенерации (он же психиатрический препарат). На практике клинический карбонат лития часто упирается в две проблемы:

1. Токсичность при фармакологических дозах (почки, щитовидка).
2. В мозге с амилоидом идущий от карбоната литий, кажется, захватывается бляшками и хуже добирается до остальной ткани.

Авторы показали физхимические отличия: органические соли (в т.ч. LiO) имеют меньшую проводимость/ионизацию и ниже связываются с Aβ-олигомерами, поэтому меньше «застревают» в бляшках → в непоражённой ткани оказывается больше доступного лития. На микрозондовом картировании у мышей LiO давал меньше отношение «бляшка/небляшка» и выше уровень лития в здоровых фракциях гиппокампа по сравнению с LiC. 

Что именно улучшалось у мышей?

• Меньше амилоида и фосфо-тау, больше постсинаптического белка PSD-95.
• Лучше миелин и больше олигодендроцитов в мозолистом теле.
• Меньше активированных микроглии и астроцитов (Iba1, GFAP), ниже уровни провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-1β).
• Микроглия активнее захватывала и утилизировала Aβ (и in vivo у старых мышей, и в клеточных тестах).
• Память восстанавливалась даже когда лечение LiO начинали на поздних стадиях амилоидной патологии (тест «водный лабиринт Морриса»), без сдвигов в общей активности/тревожности. 

На молекулярном уровне LiO снижал активность GSK3β (включая фосфорилированную активную форму) и повышал ядерный β-катенин — ожидаемые маркеры торможения пути, через который литий может влиять на тау и пластичность.

Как это соотносится с людьми?

• Работа показывает, что литиевый гомеостаз — не пустяк: его нарушения могут быть ранним звеном в патогенезе Альцгеймера (по крайней мере, в моделях). Заместительная «микродозная» терапия солями, которые обходят амилоид, выглядит как перспективный превентивный или лечебный подход — снова: в моделях. 
• Важно: речь не про «пить добавки с литием». У мышей работали малые уровни, сопоставимые с естественными; безопасность/эффективность у людей не доказаны. Классический карбонат при терапевтических концентрациях — это другие дозы и риски (почки, щитовидка), а оротат — другая соль, и его кинетика/безопасность при длительном приёме в пожилой популяции не изучены клинически. 

Ограничения и что дальше

• Это исследование на мышах + секвенирование мышиных ядер; у людей похожие выводы нужно подтверждать.
• Авторы аккуратно подобрали дозы и режимы. Переносить их «как есть» в клинику нельзя: нужны фаза I–III, строгий мониторинг безопасности (электролиты, почки, щитовидка), биомаркеры распределения лития в мозге.
• Интересные вопросы на будущее:
  • Можно ли мониторить «мозговой литий» неинвазивно?
  • Работает ли подход уже при лёгких когнитивных нарушениях?
  • Помогает ли он при других «амилоидных» состояниях или при посттравматических изменениях микроглии?
  • Есть ли генетические/метаболические факторы, влияющие на литиевый гомеостаз?

Вывод

Работа аккуратно подталкивает к идее: не только амилоид и тау, но и микроскопические сдвиги в элементном составе мозга (литий!) могут заметно менять траекторию болезни. И если удастся дозированно и безопасно восстановить «правильный» литиевый фон — особенно солями, которые не прилипают к бляшкам — это может превратиться в новый класс профилактики и терапии Альцгеймера. Пока это красивая доказательная история на животных — но достаточно сильная, чтобы двигаться к людям.