Когда имеет значение, от кого достался ген: как «родительское происхождение» меняет наши признаки

Одна и та же ДНК-буква может действовать по-разному в зависимости от того, пришла ли она к вам от мамы или от папы. Это называется эффектом родительского происхождения (parent-of-origin effect, POE). Классический пример — импринтинг: в некоторых участках генома работает только материнская или только отцовская копия гена. Новая работа в Nature показала, что такие эффекты заметно влияют на рост, обмен веществ и другие сложные признаки — и сделала это на сотнях тысяч людей, даже без ДНК их родителей. .

Почему это важно?

Большинство генетических исследований предполагают простую модель: эффект варианта зависит лишь от того, сколько его копий у вас есть (0, 1 или 2) — а от кого именно эти копии унаследованы, неважно. Но природа иногда играет тоньше. По эволюционной гипотезе «конфликта родителей» отцовские аллели чаще «толкают» потомка к большему росту и потреблению ресурсов, а материнские, наоборот, экономят их. Если это правда, мы должны видеть противоположные эффекты «маминых» и «папиных» вариантов в чертах, связанных с ростом и метаболизмом. До сих пор убедительных данных по широкому спектру признаков почти не было: у биобанков есть генотипы участников, но обычно нет генотипов их мам и пап. 

Главный трюк: как понять, от кого пришёл аллель, без генотипов родителей

Авторы предложили изящный метод «суррогатных родителей». Сначала они сшивают хромосомы человека в две длинные гаплотипные «ленты» — условно «левая» и «правая» половины генома. Дальше выясняют, какая из этих лент чаще совпадает с группой родственников по материнской или отцовской линии. Для этого используют:

• совпадения на Х-хромосоме у мужчин и митохондриальную ДНК (она всегда материнская), чтобы пометить «материнскую сторону»;
• информацию о половых различиях в карте рекомбинаций у братьев/сестёр, чтобы размечать участки как материнские или отцовские;
• межхромосомное «фазирование» по участкам, разделяемым с двоюродными/троюродными родственниками в биобанке.

Так им удалось определить родительское происхождение аллелей для 109 385 участников UK Biobank — без единого родительского генотипа. Затем они проверили находки в Эстонском биобанке (до 85 050 человек) и в норвежской когорте MoBa (42 346 ребёнка с родителями). 

Что именно искали?

Команда провела два больших сканирования генома:

1. 59 сложных признаков (рост, индекс массы тела, диабет 2-го типа, липиды крови и т. д.) — сравнивая, насколько сильнее действует тот или иной вариант, если он унаследован от матери против отца.
2. >14 000 pQTL — генетические влияния на уровни белков в крови.

Цель: найти участки, где «мамина» и «папина» копии дают разные эффекты — вплоть до противоположных. 

Ключевые результаты

• Обнаружено более 30 надёжных POE-сигналов по признакам и белкам; значительная часть пришлась на рост/IGF-1 и метаболизм (например, диабет 2-го типа и триглицериды). У более чем трети локусов эффекты «маминого» и «папиного» аллелей были противонаправленными — прямо как предсказывает гипотеза конфликта.
• Валидация сработала впечатляюще: в независимых когортах подтвердилось ≈87% проверяемых ассоциаций.
• Метод «без родителей» масштабируется до биобанков: он поднял выборку UK Biobank до ~109 тыс. человек и, в сумме с репликациями, дал анализ до 236 781 участников. 

Что это значит на практике

• Медицинская генетика. Для ряда черт прогноз по полигенным моделям можно улучшить, если учитывать, от кого унаследован аллель. Представьте два человека с одинаковыми вариантами, но один получил «риск» от матери, другой — отца. Их фактические риски могут различаться, особенно для метаболических фенотипов. 
• Биология развития. На реальных данных у людей видим подпись давнего эволюционного «торга» между стратегиями родителей: рост, энергия, запасы. Это не только импринтинг «по учебнику»; некоторые POE возникают вне классических импринтированных кластеров, что намекает на дополнительные механизмы (регуляция в транс, средовые влияния, родительское воспитание).
• Биобанки и эпидемиология. Появился инструментарий, чтобы учить POE в огромных массивах, где нет семейных генотипов. Это открывает дорогу для переоценки известных GWAS-сигналов «под углом» материнских/отцовских эффектов. 

Важные оговорки

• Хотя часть POE объясняется импринтингом, не все — возможны и средовые каналы (родительский уход, внутриутробные факторы). Развести их окончательно сложно даже с новыми методами. 
• Эффекты, как и в обычных GWAS, маленькие по величине: это штрихи к полигенной картине, а не «переключатели судьбы». 
• Метод требует хорошего качества фазирования и достаточного числа родственников в базе; в популяциях, где биобанки меньше, «разметка» родителей может быть тяжелее. 

Что дальше?

Интегрировать POE в полигенные риски для конкретных заболеваний (диабет 2-го типа, дислипидемии) и проверить, улучшает ли это стратификацию риска в клинике. 2) Сопоставить POE-локусы с тканеспецифическим импринтингом, картами метилирования и экспрессии, чтобы понять механизм. 3) Расширить подход на более разнообразные популяции, где структура родства и частоты аллелей иные. 

Вывод

Эта работа убедительно показывает: в генетике человека важен не только набор аллелей, но и то, от кого именно они пришли. Для ряда ключевых черт — от роста до обмена липидов — родительское происхождение действительно меняет уравнение. И теперь у нас есть масштабный способ это учитывать — даже когда генотипов родителей нет и в помине.