Лечение дофамином снижает симптомы болезни Альцгеймера

Новый способ борьбы с болезнью Альцгеймера был открыт Такаоми Сайдо и его командой в Центре мозга RIKEN (CBS) в Японии. Используя модель мыши, исследователи обнаружили, что лечение дофамином может облегчить физические симптомы в мозге, а также улучшить память.

Опубликованное в журнале Science Signaling исследование рассматривает роль дофамина в стимулировании производства неприлизина, фермента, который может разрушать вредные бляшки в мозге, являющиеся характерной чертой болезни Альцгеймера. Если подобные результаты будут обнаружены в клинических испытаниях на людях, это может привести к принципиально новому способу лечения заболевания.

Образование затвердевших бляшек вокруг нейронов является одним из самых ранних признаков болезни Альцгеймера, часто начинающимся за десятилетия до появления поведенческих симптомов, таких как потеря памяти. Эти бляшки образуются из кусочков пептида бета-амилоида, которые накапливаются со временем.

В новом исследовании команда Сайдо в RIKEN CBS сосредотачивается на ферменте неприлизине, потому что предыдущие эксперименты показали, что генетическая манипуляция, которая увеличивает производство неприлизина в мозге — процесс, называемый усилением, — приводит к меньшему количеству бета-амилоидных бляшек и улучшению памяти у мышей.

Хотя генетическая манипуляция мышей для производства неприлизина полезна в экспериментальных условиях, для лечения людей необходимо найти способ сделать это с помощью лекарств. Таблетки или инъекции неприлизина не являются приемлемыми, поскольку фермент не может проникнуть в мозг из кровотока.

Первым шагом в новом исследовании стал тщательный отбор множества молекул, чтобы определить, какие из них могут естественным образом увеличивать уровень неприлизина в нужных частях мозга. Предыдущие исследования команды позволили сузить поиск до гормонов, производимых гипоталамусом, и они обнаружили, что применение дофамина к культивируемым в чашке клеткам мозга привело к увеличению уровня неприлизина и снижению уровня свободного бета-амилоида.

Используя систему DREADD, они вставили маленькие дизайнерские рецепторы в нейроны, производящие дофамин, в вентральной тегментальной области мозга мышей. Добавив соответствующий дизайнерский препарат в пищу мышей, исследователи смогли постоянно активировать эти нейроны, и только эти нейроны, в мозге мышей.

Как и в чашке, активация привела к увеличению уровня неприлизина и снижению уровня свободного бета-амилоида, но только в передней части мозга мышей. Но могла ли эта терапия убрать бляшки? Да.

Исследователи повторили эксперимент, используя специальную модель болезни Альцгеймера у мышей, в которой мыши развивают бета-амилоидные бляшки. Восемь недель хронического лечения привели к значительному снижению количества бляшек в префронтальной коре этих мышей.

Система DREADD — это система для точной манипуляции определенными нейронами. Но она не очень полезна в клинических условиях для людей.

В заключительных экспериментах были проверены эффекты лечения Л-ДОФА. Л-ДОФА — это молекула предшественника дофамина, часто используемая для лечения болезни Паркинсона, поскольку она может проникать в мозг из крови, где затем превращается в дофамин.

Лечение модельных мышей Л-ДОФА привело к увеличению уровня неприлизина и снижению количества бета-амилоидных бляшек как в передних, так и в задних частях мозга. Модельные мыши, леченные Л-ДОФА в течение трех месяцев, также показали лучшие результаты в тестах на память по сравнению с нелеченными модельными мышами.

Тесты показали, что уровни неприлизина естественным образом снижаются с возрастом у нормальных мышей, особенно в передней части мозга, возможно, делая его хорошим биомаркером для доклинической диагностики болезни Альцгеймера или диагностики лиц с повышенным риском. Как дофамин вызывает увеличение уровня неприлизина, остается неизвестным и является следующей темой исследования группы Сайдо.

"Мы показали, что лечение Л-ДОФА может помочь уменьшить вредные бета-амилоидные бляшки и улучшить функции памяти у модельных мышей с болезнью Альцгеймера", объясняет Ватамура Наото, первый автор исследования.

"Но лечение Л-ДОФА известно своими серьезными побочными эффектами у пациентов с болезнью Паркинсона. Поэтому наш следующий шаг — исследовать, как дофамин регулирует неприлизин в мозге, что должно привести к разработке нового профилактического подхода, который можно будет начать на доклинической стадии болезни Альцгеймера."