Новая терапия вызывает потерю веса у мышей, воздействуя на центр аппетита

Новаторская статья в журнале Nature описывает перспективную новую терапию ожирения, которая приводит к большей потере веса у мышей по сравнению с существующими лекарствами. Подход включает в себя доставку молекул в центр аппетита мозга и влияние на нейропластичность мозга.

"Я считаю, что лекарства, доступные сегодня на рынке, являются первым поколением препаратов для похудения. Теперь мы разработали новый тип лекарства для похудения, который влияет на пластичность мозга и, похоже, является очень эффективным."

Так говорит доцент и руководитель группы Кристоффер Клемменсен из Центра фундаментальных метаболических исследований Фонда Novo Nordisk при Копенгагенском университете, который является старшим автором нового исследования, опубликованного в престижном научном журнале Nature.

В исследовании Кристоффер Клемменсен и его коллеги демонстрируют новое применение гормона похудения GLP-1. GLP-1 может быть использован как "троянский конь" для доставки специфической молекулы в мозг мышей, где он успешно влияет на пластичность мозга и приводит к потере веса.

"Эффект GLP-1 в сочетании с этими молекулами очень силен. В некоторых случаях мыши теряют в два раза больше веса, чем мыши, которых лечили только GLP-1," говорит Клемменсен.

Это означает, что будущие пациенты могут достичь такого же эффекта с более низкой дозировкой. Более того, новое лекарство может стать альтернативой для тех, кто плохо реагирует на существующие препараты для похудения.

"Наши исследования на мышах показывают побочные эффекты, аналогичные тем, что испытывают пациенты, лечащиеся текущими препаратами для похудения, включая тошноту. Но поскольку лекарство настолько эффективно, мы, возможно, сможем снизить дозировку и таким образом уменьшить некоторые побочные эффекты в будущем – хотя мы еще не знаем, как люди будут реагировать на это лекарство," добавляет он.

Тестирование нового препарата для похудения все еще находится на так называемой доклинической стадии, которая основывается на исследованиях с клетками и экспериментальных животных. Следующий шаг – клинические испытания с участием людей.

"Мы уже знаем, что препараты на основе GLP-1 могут приводить к потере веса. Молекула, которую мы присоединили к GLP-1, влияет на так называемую глутаматергическую систему нейромедиаторов, и на самом деле другие исследования с участием людей предполагают, что это семейство соединений имеет значительный потенциал для потери веса. Интересно здесь то, какой эффект мы получаем, когда комбинируем эти два соединения в одно лекарство," подчеркивает Клемменсен.

Препарат должен пройти три фазы клинических испытаний с участием людей. По словам Клемменсена, это может занять восемь лет, прежде чем лекарство станет доступным на рынке.

Мозг защищает избыточный вес тела Клемменсен и его коллеги заинтересовались молекулами, которые используются для лечения хронической депрессии и болезни Альцгеймера.

Эти молекулы блокируют белковый рецептор под названием NMDA-рецептор, который играет ключевую роль в долговременных изменениях мозговых связей и получил научное внимание в областях обучения и памяти. Лекарства, нацеленные на эти рецепторы, укрепляют и/или ослабляют специфические нервные связи.

"Это семейство молекул может иметь постоянное воздействие на мозг. Исследования показали, что даже относительно редкое лечение может привести к устойчивым изменениям патологий мозга. Мы также наблюдаем молекулярные признаки нейропластичности в нашей работе, но в данном случае в контексте потери веса," объясняет он.

Человеческое тело эволюционировало для защиты определенного веса тела и жировой массы. С эволюционной точки зрения это, вероятно, было нам на пользу, так как это означало, что мы могли выжить в периоды нехватки пищи. Сегодня нехватка пищи не является проблемой в больших частях мира, где все большее количество населения страдает от ожирения.

"Сегодня более одного миллиарда человек во всем мире имеют индекс массы тела 30 или более. Это делает все более актуальным разработку препаратов, которые помогут справиться с этим заболеванием и помогут организму поддерживать более низкий вес. Этой теме мы посвящаем много энергии в наших исследованиях," говорит Клемменсен.

Троянский конь доставляет модуляторы нейропластичности в нейроны, регулирующие аппетит Мы знаем, что препараты, основанные на кишечном гормоне GLP-1, эффективно нацеливаются на часть мозга, которая ключевая для потери веса, а именно на центр контроля аппетита.

"Что впечатляет – на клеточном уровне – в этом новом препарате, так это то, что он комбинирует GLP-1 и молекулы, блокирующие NMDA-рецептор. Он использует GLP-1 как троянский конь для доставки этих небольших молекул исключительно в нейроны, которые влияют на контроль аппетита. Без GLP-1 молекулы, нацеленные на NMDA-рецептор, затронули бы весь мозг и таким образом были бы неспецифичными," говорит постдок Джонас Петерсен из группы Клемменсена, который является первым автором исследования и химиком, синтезировавшим молекулы.

Неспецифические препараты часто связаны с серьезными побочными эффектами, что ранее наблюдалось в лекарствах для лечения различных нейробиологических состояний.

"Многие мозговые расстройства трудно лечить, так как препараты должны пересечь так называемый гематоэнцефалический барьер. В то время как большие молекулы, такие как пептиды и белки, обычно имеют трудности с доступом к мозгу, многие небольшие молекулы имеют неограниченный доступ ко всему мозгу. Мы использовали специфический доступ GLP-1 к центру контроля аппетита в мозге, чтобы доставить одно из этих веществ, которое в противном случае было бы неспецифичным," говорит Клемменсен и добавляет:

"В этом исследовании мы сосредоточились на ожирении и потере веса, но на самом деле это совершенно новый подход к доставке препаратов в специфические части мозга. Поэтому я надеюсь, что наши исследования смогут проложить путь к целому новому классу препаратов для лечения таких состояний, как нейродегенеративные заболевания или психические расстройства."