SOX2 — «включатель пластичности» в раке простаты: как один фактор помогает опухоли менять облик и ускользать от терапии

В журнале Genes & Diseases вышел большой обзор о роли транскрипционных факторов семейства SOX в раке простаты с особым акцентом на SOX2. Авторы собирают и систематизируют доказательства того, что SOX2 - не просто маркёр стволоподобного состояния клеток, а активный драйвер роста, инвазии, метастазирования и лекарственной устойчивости, связанный с более высокой степенью злокачественности и неблагоприятным прогнозом. Особое внимание уделено линейной пластичности: под давлением гормональной терапии опухоль может «съезжать» из аденокарциномы в нейроэндокринный фенотип (NEPC) - именно здесь SOX2 часто оказывается в центре событий.

Фон исследования

Рак простаты остаётся одной из ведущих причин онкосмертности у мужчин, а главная клиническая проблема поздних стадий - лекарственная устойчивость после подавления андрогенного сигнала (ADT/АРТТ) и переход в кастрационно-резистентную форму. Всё больше данных указывает, что «выживание» опухоли обеспечивается не только новыми мутациями, но и линейной пластичностью: клетки меняют идентичность с люминального аденокарциномного фенотипа на андроген-независимый нейроэндокринный (NEPC), где стандартные гормональные подходы почти не работают. Эту трансформацию запускают транскрипционные и эпигенетические программы под давлением терапии.

В центре этих программ - транскрипционные факторы семейства SOX, особенно SOX2. В норме он поддерживает плюрипотентность и раннее развитие тканей, а в опухоли «перепрофилирован» под задачи выживания: усиливает пролиферацию, подавляет апоптоз, способствует инвазии и метастазированию, повышает устойчивость к лечению и участвует в переключении линии на нейроэндокринный путь. На тканевом уровне высокие уровни SOX2 чаще встречаются при агрессивных вариантах РПЖ и коррелируют с неблагоприятным прогнозом.

Механистически SOX2 интегрирован в узлы, которые часто нарушены у больных с «терапия-индуцированной» пластичностью: потеря TP53/RB1, снижение активности AR-сигналинга, перекрёсток путей PI3K/AKT, MAPK/ERK, а также эпигенетическая перенастройка и регуляция некодирующими РНК. В таких условиях SOX2 облегчает уход опухолевых клеток из-под контроля AR и поддерживает нейроэндокринные программы, делая болезнь рефрактерной к стандартной гормональной терапии.

Отсюда прикладной запрос: можно ли использовать SOX2 и родственные ему факторы как биомаркёры риска пластичности/NEPC и как мишени для комбинированного лечения (ингибиторы поддерживающих каскадов, эпигенетические препараты, олигонуклеотидные подходы)? Обзор в Genes & Diseases систематизирует накопленные данные по роли SOX-факторов в РПЖ и акцентирует SOX2 как ключевой «переключатель» опухолевой пластичности - с прямыми выводами для стратификации пациентов и дизайна будущих клинических исследований.

Ключевая мысль: SOX2 как архитектор «переквалификации» опухоли

Обзор подчёркивает, что повышенная экспрессия SOX2 в тканях рака простаты коррелирует с агрессивным течением и худшим исходом, а на клеточном уровне фактор:

• усиливает пролиферацию и выживание (в т. ч. через антиапоптотические программы);
• повышает инвазию/миграцию и способствует метастазированию;
• формирует резистентность к терапиям (от андрогендепривации до цитотоксиков);
• запускает линейную перестройку из кастрационно-резистентного РПЖ (CRPC) в NEPC.
  На молекулярной карте это связывают с перекрёстными дорожками PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, взаимодействием с факторами эмбриональной плюрипотентности и регуляцией со стороны некодирующих РНК.

Как именно SOX2 «тянет за ниточки»

В норме SOX2 важен для развития простаты и поддержания стволового статуса. В опухоли он переиспользует те же «инструменты»:

• Пластичность линии и EMT. SOX2 участвует в переходе к нейроэндокринному фенотипу, поддерживает промежуточное стволоподобное состояние и облегчает эпителиально-мезенхимальный переход. В ряде работ описана связка SOX2 с нейрональными факторами (например, ASCL1) при конверсии CRPC→NEPC.
• Сигнальные оси роста. Активация PI3K/AKT и MAPK/ERK помогает клеткам делиться и избегать апоптоза; Hedgehog нередко усиливает тот же ход событий, причём SOX2 может выступать ниже по каскаду.
• Регуляция некодирующими РНК. МикроРНК и длинные некодирующие РНК тонко настраивают уровни SOX2 и его мишеней; изменение этого поля - типичный приём опухоли для быстрой адаптации.

Что это значит для клиники - три практических вектора

1. Биомаркёр риска и траектории болезни. Повышенный SOX2 ассоциирован с более агрессивным течением, а карты экспрессии могут подсказать, где ждать нейроэндокринной конверсии и лекарной устойчивости. 2) Терапевтическая мишень. Концептуально доступны несколько подходов: подавление транскрипционной активности SOX2, воздействие на поддерживающие дорожки (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog), а также модуляция регулирующих его некодирующих РНК. 3) Комбинированные схемы. Обзор подчёркивает логику раннего комбинирования анти-SOX2-стратегий с андроген-направленной терапией у подгрупп с высоким риском пластичности. Это предмет для клинических испытаний второй/третьей фаз.

Почему тема всплыла именно сейчас

Продолжается «эпидемия» кастрационно-резистентного и нейроэндокринного рака простаты, где стандартные гормональные схемы стремительно теряют эффективность. На этом фоне и академические обзоры, и пресс-материалы подчёркивают роль SOX2 как центрального «переключателя», который помогает опухоли пережить терапевтическое давление, поменять идентичность и продолжить рост. Для разработки таргетных вмешательств важно не столько «выключить» единичный белок, сколько сорвать его сеть взаимодействий и источники пластичности.

Что ещё нужно проверить (дорожная карта исследований)

• Проспективная валидация SOX2 как прогностического маркёра (включая риск NEPC) в многоцентровых когортах.
• Функциональные тесты комбинаций (ингибиторы PI3K/AKT, MAPK/ERK, BET-модуляторы, олигонуклеотиды против регуляторных РНК, PROTAC/де-градэры) в моделях, где пластичность индуцируют клинически релевантным давлением терапии.
• Диагностические панели: совместная оценка SOX2 с AR-сигналингом, ASCL1, эпигенетическими и микрорНК-подписями для отбора пациентов в исследования.
  Эти шаги помогут превратить концептуальную мишень в практический инструмент стратификации и лечения.

Важные оговорки

Перед нами обзор - он объединяет и интерпретирует разнородные данные (клеточные модели, животные эксперименты, маркёрные исследования на тканях, ретроспективные клиники). Причинность и масштаб эффектов в реальной практике требуют рандомизированных испытаний и стандартизованной диагностики пластичности. Тем не менее консенсус разных источников - от PubMed-аннотации до независимых обзоров по SOX2 - сходится: это один из узловой регуляторов агрессивного течения РПЖ и достойная цель для таргетной онкологии.

Первоисточник: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. The role of SOX transcription factors in prostate cancer: Focusing on SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.