Сбавить дофаминовый перегрев: эксперимент с новым препаратом от шизофрении

В Neuropsychopharmacology показали: экспериментальный препарат даженамид (evenamide), селективный блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов, успокаивает гиппокамп, нормализует гиперактивность дофаминовых нейронов и частично исправляет поведенческие сбои в нейроразвивательной модели шизофрении у крыс (MAM-модель). Одной инъекции 3 мг/кг хватало, чтобы снизить «перегрев» пирамидных нейронов в вентральном гиппокампе (vHipp), вернуть к норме число спонтанно активных дофаминовых клеток в вентральной области покрышки среднего мозга (VTA) и улучшить распознавание новых объектов; у самцов исчезал и дефицит социального обнюхивания. Локальное введение даженамида прямо в vHipp давало тот же «анти-дофаминовый» эффект — намёк на механизм через гиппокамп. Авторы аккуратно предполагают: такая терапия может затрагивать позитивные, негативные и когнитивные симптомы, потому что бьёт в «верхний узел» цепи, а не только по рецепторам D2. 

Фон исследования

• Что за проблема. Шизофрения — это не только бред и галлюцинации («позитивные» симптомы), но и негативные (апатия, бедность речи) и когнитивные (память, внимание). Классические препараты блокируют рецепторы D2 и обычно лучше всего гасят именно позитивные симптомы. На «негатив» и когницию они влияют слабо, да и не у всех пациентов работают.
• Современный взгляд на цепь «сверху вниз». Всё больше данных, что при шизофрении вентральный гиппокампа (vHipp) работает «на повышенных оборотах». Эта гиперактивация через подкорковые узлы «раскачивает» дофаминовые нейроны в VTA — и дальше выливается в симптомы. Если успокоить гиппокамп, можно нормализовать дофамин и поведение.
• Почему именно натриевые каналы. Гипервозбудимость пирамидных нейронов поддерживается, в том числе, токами через потенциал-зависимые натриевые каналы (VGSC). Препараты, которые их селективно «успокаивают», снижают избыточную разрядку и патологическое высвобождение глутамата — не трогая рецепторы D2.
• Что такое даженамид (evenamide). Кандидат-препарат, селективно модулирующий VGSC и уменьшающий «шум» в возбуждающих цепях. Его идея — снизить громкость в гиппокампе, чтобы «вниз по каскаду» нормализовалась дофаминовая система. В клинике он изучается как добавка к антипсихотикам; здесь — доклиника на животных.
• Почему выбрана MAM-модель. Это нейроразвивательная модель шизофрении у крыс, где у взрослых потомков стабильно наблюдают:
  1. гиперактивный vHipp,
  2. гипердофаминергию (больше спонтанно активных DA-нейронов в VTA),
  3. дефициты памяти и социального поведения.
     То есть модель хорошо воспроизводит ключевые звенья «гиппокамп → дофамин → поведение».
• Главный вопрос работы. Если адресно снизить гиппокампальную гипервозбудимость даженамидом, удастся ли:
  1. нормализовать дофаминовую активность в VTA,
  2. улучшить память/соцповедение,
  3. показать, что точка приложения — именно vHipp (через локальные введения)?
• Зачем это нужно на практике. Если подход сработает у людей, он может дополнить стандартные схемы и лучше покрыть негативные и когнитивные симптомы — там, где блокада D2 традиционно «слабое место».

Что сделали

• Использовали валидированную MAM-модель шизофрении: беременным крысам на 17-й день вводили метилазоксиметанол (MAM); повзрослевшие потомки повторяют ключевые звенья патофизиологии — гиперактивность вентрального гиппокампа → гипердофаминергия в VTA, когнитивные и социальные нарушения. 
• Писали электрофизиологию в VTA и vHipp у взрослых самцов и самок, тестировали распознавание нового объекта и социальный подход. Сравнивали системное введение даженамида (3 мг/кг, i.p.) и локальные инъекции в vHipp (1 мкМ). 

Ключевые результаты 

• Дофамин пришёл в норму. MAM-крысы обычно имеют «лишние» спонтанно активные DA-нейроны в VTA; даженамид снижал это число до контрольных значений у обоих полов. Такой же эффект давало местное введение в vHipp — значит, «точка приложения» действительно в гиппокампе. 
• Гиппокамп остыл. У MAM-животных vHipp «стреляет» чаще; препарат снижал частоту разрядов пирамидных нейронов.
• Память и социальность. Системный даженамид восстанавливал память распознавания у самцов и самок; социальный дефицит был выражен у самцов и исчезал после лечения. 

Почему это важно

• Шизофрения — больше, чем «позитивные» симптомы. Классические антипсихотики через блокаду D2 в основном гасят бред/галлюцинации; негативные и когнитивные симптомы часто сохраняются. Идея «сверху вниз» — успокоить гиппокамп, который «раскачивает» дофаминовую систему, — набирает вес уже много лет. Даженамид как модулятор натриевых каналов и снижающий высвобождение глутамата хорошо вписывается в эту логику.
• Точность попадания. То, что локальная инъекция в vHipp нормализует дофамин в VTA, — сильный аргумент: препарат работает на уровне контура, а не «вообще по мозгу». Это важная веха для разработки средств, которые нацелены на гиппокампальную гипервозбудимость как «верхний переключатель» психоза. 

Что это за препарат и где он в клинике

• Даженамид — селективный блокатор VGSC (натриевых каналов), который уменьшает гипервозбудимость и патологическое высвобождение глутамата; не трогает D2 и другие основные CNS-мишени. В ранних испытаниях как добавка к антипсихотикам он показал сигналы эффективности и хорошую переносимость у пациентов с недостаточным ответом/резистентностью; сейчас идёт фаза III (ENIGMA-TRS). Важно: текущая статья — доклиника в грызунах, а не подтверждение клинической пользы. 

Ложка реализма

• Это модель, а не болезнь у человека: эффекты на память/соцповедение у крыс — ещё не гарантия клинического результата. Нужны RCT, где первичными точками будут негативные и когнитивные симптомы, а также безопасность при длительном приёме.
• В модели половые различия частично сохранялись (социальный дефект был у самцов) — в клинике тоже возможны различия по полу, стадии, типу течения.

Что дальше

Исследователи предлагают тестировать даженамид в дизайнах, которые целят в когнитивные/негативные симптомы, и валидировать гипотезу «гиппокамп → дофамин» у людей с помощью нейровизуализации и нейрофизиологии (fMRI/MEG, ЭЭГ-биомаркёры гипервозбудимости). В параллель — биомаркёры отбора: кто в наибольшей степени «живёт» на оси vHipp→VTA и может выиграть от такого механизма. 

Вывод

В модели шизофрении у грызунов даженамид гасит гиппокампальный «перегрев», из-за которого «шумит» дофаминовая система, и улучшает поведение. Это укрепляет идею: чтобы расширить эффект терапии за пределы позитивных симптомов, стоит бить выше по контуру, а не только по D2-рецепторам. Теперь слово — клиническим испытаниям.