Ученые обнаружили ключевые возрастные биологические изменения в 40 и 60 лет

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature Aging, ученые из Сингапура и США провели комплексное профилирование продольной когорты (n = 108) с использованием современных мультиомных методов для выявления нелинейной динамики старения человека. В исследовательскую когорту вошли жители Калифорнии в возрасте от 25 до 75 лет, за которыми наблюдали до 6,8 лет (медиана — 1,7 года).

Исследование показало, что лишь 6,6% молекулярных маркеров демонстрировали линейные изменения, связанные с возрастом, тогда как значительная часть — 81% — проявляла нелинейные паттерны, подчеркивая сложность процесса старения. Анализ молекулярных маркеров выявил, что старение человека не является линейным процессом: в возрасте около 44 и 60 лет наблюдаются резкие нарушения в определенных биологических путях, таких как метаболизм алкоголя и липидов в 40-летнем возрасте и метаболизм углеводов и иммунная регуляция в 60-летнем возрасте. Эти данные предоставляют беспрецедентное понимание биологических и молекулярных путей, связанных со старением человека, и представляют собой значительный шаг вперед в выявлении терапевтических вмешательств против хронических заболеваний, связанных с возрастом.

Старение определяется как ухудшение физиологических функций, связанное с возрастом, что связано с риском и развитием хронических заболеваний, таких как диабет, нейродегенерация, рак и сердечно-сосудистые заболевания.

Недавние исследования с использованием современных системных высокопроизводительных методов омics-технологий показывают, что, вопреки прежним убеждениям, старение не является линейным процессом. В ходе исследования использовались методы транскриптомики, протеомики, метаболомики и анализа микробиома для изучения сложности старения на молекулярном уровне. Определенные возрастные пороги могут служить ключевыми моментами, соответствующими значительным нелинейным изменениям метаболизма и молекулярных профилей. Например, нейродегенеративные заболевания и сердечно-сосудистые заболевания демонстрируют значительные всплески распространенности среди населения в возрасте около 40 и 60 лет.

Несмотря на это относительно новое знание, в литературе до сих пор основное внимание уделяется изучению биологии старения с предположением, что старение является линейным процессом. Этот подход, возможно, скрывал механистические инсайты, необходимые для разработки терапевтических вмешательств против возрастных заболеваний, препятствуя достижению продления человеческой жизни и здоровья в старости.

Целью данного исследования было преодолеть этот пробел в литературе, используя батарею глубоких мультиомных методов профилирования для изучения конкретных изменений в биологических и молекулярных путях, связанных с различными возрастными группами взрослых. Исследование проводилось на когорте здоровых взрослых добровольцев из Калифорнии (США) в возрасте от 25 до 75 лет. Участники были допущены к исследованию при отсутствии клинического анамнеза хронических заболеваний, таких как анемия, сердечно-сосудистые заболевания, рак, психические расстройства или бариатрическая хирургия.

В ходе базового сбора данных проводились модифицированный тест на подавление инсулина, тест на уровень глюкозы в плазме натощак и тест на уровень гемоглобина A1C (HbA1C) для определения инсулинорезистентности, диабета и средних уровней глюкозы у участников. Кроме того, индекс массы тела (ИМТ) участников был зафиксирован при включении в исследование и при последующем наблюдении.

В исследовании участвовали 108 человек (51,9% — женщины) в возрасте от 25 до 75 лет (медиана — 55,7). Участники сдавали образцы для мультиомных данных каждые 3-6 месяцев (медиана периода наблюдения — 1,7 года, максимум — 6,8 лет). Этот строгий продольный анализ позволил исследователям зафиксировать как линейные, так и нелинейные молекулярные изменения, связанные со старением. Результаты мультиомного анализа подчеркнули важность нелинейных подходов к характеристике биологического старения, показав, что из исследованных молекул лишь 6,6% демонстрировали линейные изменения, связанные с возрастом, тогда как 81% демонстрировали нелинейные паттерны.

Эти молекулярные паттерны оказались удивительно согласованными во всех семи мультиомных исследованиях, что свидетельствует о глубоких биологических последствиях. Подход кластерного анализа траекторий, использованный для группировки молекул по их временной схожести, выявил наличие трех различных кластеров (кластеры 5, 2 и 4).

Первый включал модуль транскриптомики, связанный с мРНК и аутофагией, который демонстрировал резкий рост около 60 лет. Этот путь поддерживает клеточный гомеостаз и демонстрирует повышенный риск заболеваний, связанных со старением. Второй кластер включал путь метаболизма фенилаланина, охватывающий уровни глюкозы в сыворотке/плазме и уровень азота мочевины в крови, которые значительно увеличиваются примерно в 60 лет, что указывает на снижение функции почек и повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Третий кластер включал пути, связанные с метаболизмом кофеина и биосинтезом ненасыщенных жирных кислот, что важно для здоровья сердечно-сосудистой системы.

Для лучшего понимания пиков дисрегуляции микробиома и молекул в процессе старения исследователи использовали модифицированный алгоритм анализа скользящего окна дифференциальной экспрессии (DE-SWAN). Результаты анализа подчеркивают наличие двух ярко выраженных пиков (гребней), соответствующих возрасту около 40 и 60 лет, что было согласовано для всех мультиомных профилей (особенно протеомики). Модули первого пика были тесно связаны с метаболизмом алкоголя и липидов, тогда как модули второго пика были связаны с нарушениями иммунной системы, функцией почек и метаболизмом углеводов.

Настоящее исследование подчеркивает высоконелинейный характер биологических и молекулярных процессов, связанных со старением человека, как показано в семи различных мультиомных исследованиях. Исследование примечательно тем, что оно дополнительно выявляет специфические паттерны в процессе старения, которые резко увеличиваются примерно в 40 и 60 лет, что соответствует биологически значимой дисрегуляции метаболизма алкоголя и липидов (в 40 лет) и иммунной дисфункции, функции почек и метаболизма углеводов (в 60 лет).

«Эти обширные мультиомные данные и подход позволяют более глубоко понять сложные процессы старения, что, по нашему мнению, добавляет ценность к существующим исследованиям. Однако необходимы дальнейшие исследования для валидации и расширения этих выводов, возможно, с привлечением более крупных когорт, чтобы охватить всю сложность старения».