Эндокринные причины невынашивания беременности

Еще 20 лет назад мы полагали, что наиболее частой причиной невынашивания беременности являются эндокринные нарушения в организме матери, и наиболее частой причиной называли гипофункцию яичников. Причем, указывали в очень многочисленных работах, что это особая гипофункция, стертая форма гормональных нарушений, которая выявлялась только при нагрузочных пробах и в связи с повышенными гормональными нагрузками во время беременности.

Эти заключения многих исследователей основывались, в основном, на тестах функциональной диагностики, которые у большинства женщин с привычной потерей беременности показывали, что у них гипофункция яичников, которая характеризовалась неполноценной лютеиновой фазой (НЛФ) и чередованием овуляторных циклов с ановуляторными.

Полагали, что дефицит прогестерона ведет к неполноценной секреторной трансформации эндометрия, в результате чего будет неполноценная имплантация и в итоге - прерывание беременности. Недостаточность лютеиновой фазы - этот термин используют при морфологической оценке эндометрия в постовуляторный период, чаще всего в конце цикла на 26 день 28-дневного цикла. Найденные данные о несоответствии морфологических изменений дню цикла позволяют поставить этот диагноз. Чрезвычайно интересные данные по этой проблеме были получены некоторыми группами исследователей. Показано, что ошибка в 1,81 дня от времени овуляции ведет к неправильному диагнозу. Точно установить морфологически НЛФ можно только на 3 и более день после точной даны овуляции.

Биопсия эндометрия, «прочитанная» пятью разными патологами, показала пять различных интерпретаций, что ведет к различному толкованию этих результатов клиницистом и собственно назначению различной терапии. Причем, повторная оценка «слепым методом» тем же патологом своих предшествующих данных дала только 25% тех же интерпретаций.

Было также выяснено, что у женщин с ненарушенной репродуктивной функцией, без выкидышей в анамнезе, серийно произведенная биопсия эндометрия показала 51,4% НЛФ в одном цикле и 26,7% в следующем.

Недостаточность желтого тела не играет большой роли в прерывании беременности. Многочисленными экспериментами и клиническими наблюдениями было доказано, что удаление желтого тела не всегда приводит к прерыванию беременности. Это связано с тем, что при беременности желтое тело - не единственный источник прогестерона. Последний продуцируется также в надпочечниках, в хорионе и в дальнейшем - в плаценте.

Кроме того, целая серия исследований по определению уровня прогестерона у женщин с невынашиванием показала, что диагностика НЛФ по уровню прогестерона не лучше, чем при морфологической оценке эндометрия.

Тем не менее, даже если механизм формирования НЛФ не связан с уровнем прогестерона у этой категории больных, механизм прерывания беременности связан с теми изменениями, которые происходят в эндометрии в результате нарушения процессов секреторной трансформации, обусловленной недостаточностью продукции или неадекватностью реакции органа-мишени на прогестерон. В эндометрии наблюдается недоразвитие желез, стромы, сосудов, недостаточное накопление гликогена, белков, факторов роста, избыточное количество провоспалительных цитокинов, что и ведет к неадекватному развитию плодного яйца и, в результате, происходит выкидыш.

У большинства женщин с привычным невынашиванием уровень прогестерона во II фазу цикла был в пределах нормы, а по тестам функциональной диагностики имелась выраженная НЛФ.

Развитие НЛФ, предполагает несколько путей или факторов, вовлекаемых . в патологический процесс - снижение гонадотропин-релизинг гормона, снижение фолликул-стимулирующего гормона, неадекватный уровень лютеинизирующего гормона, неадекватный стероидогенез или нарушения рецепторного аппарата эндометрия. Трудно себе представить, что у женщины с регулярным циклом и легко наступающей беременностью, с нормальным (в большинстве наблюдений) содержанием прогестерона были столь тяжелые нарушения в системе регуляции менструального цикла. Скорее всего, дело в эндометрии, в поражении его рецепторного аппарата. При нарушении репродуктивного звена органа-мишени ответ организма на нормальный уровень гормона недостаточен и клинически (по тестам функциональной диагностики) можно отметить проявления гипофункции.

Проведенные нами исследования у больных с клиническими проявлением гипофункции и с гипоплазией матки показали, что у ряда женщин в крови в динамике менструального цикла уровень стероидных гормонов был в пределах нормы. Это позволило установить наличие двухфазного менструального цикла. Содержание эстрадиола в плазме также было нормальным. Однако отмечалось несоответствие между уровнем эстрадиола и величинами кариопикнотического индекса, в связи с чем возникло предположение о неадекватной реакции на действие гормона. Продукция прогестерона также соответствовала нормальным величинам, т.е. содержание прогестерона во II фазе цикла свидетельствовало о полноценной стероидогенной активности желтого тела - 31,8-79,5 нмоль/л. При изучении у этих пациенток функционального состояния эндометрия было обнаружено, что содержание суммарного эстрадиола в цитозоле и в ядрах клеток значительно снижено при нормальном его содержании в плазме, а число цитоплазматических и ядерных рецепторов достоверно уменьшено. При обследовании женщин с привычным невынашиванием поздних сроков беременности установлено, что в пролиферативной фазе цикла изменения рецепции половых гормонов по сравнению с таковой у практически здоровых женщин незначительны.

Изменения заключаются в увеличении содержания ядерных рецепторов эстрогенов в 2 раза (р<0,05) и ядерных рецепторов прогестерона в 3 раза (р<0,05). Однако в секреторной фазе цикла выявлены значительные различия в .рецепции половых гормонов между здоровыми женщинами и женщинами с привычным невынашиванием поздних сроков. Уровень цитоплазматических, ядерных и суммарных рецепторов эстрогенов повышался. При этом содержание ядерных рецепторов возрастало в значительно большей степени, чем цитоплазматических (р<0,05). Наибольшие изменения в секреторной фазе цикла у женщин с невынашиванием отмечены в содержании ядерных рецепторов прогестерона, которое увеличивалось в 3 раза. Уровни цитоплазматических и общих рецепторов прогестерона повышались незначительно. Изменения содержания рецепторов обоих половых гормонов сопровождались увеличением соотношения рецепторов РЗ/РП в пользу рецепторов эстрогенов по сравнению с этими данными в группе контроля. В связи с этим клинически определялась НЛФ.

Таким образом, у ряда пациенток с невынашиванием при достаточной продукции половых гормонов может сохраниться морфологическая отсталость и неполноценность одного из важнейших звеньев репродуктивной системы - эндометрия матки. Для биологического действия гормонов на ткани важен не только уровень стероидов в организме, но и сохранение всех возможных путей реализации гормонального эффекта.

Неполноценная лютеиновая фаза у очень многих женщин с невынашиванием беременности связана с другими причинами, а не с неполноценным стероидогенезом: частые аборты с выскабливанием слизистой матки, хронический эндометрит, пороки развития матки и инфантилизм, внутриматочные синехии. Лечение таких пациенток назначением прогестерона, как правило, эффекта, не дает. Поэтому при диагнозе НЛФ должен быть дифференцированный подход к восстановлению репродуктивной функции. Полагают также, что нарушения в рецепторном звене могут быть результатом нарушенной экспрессии гена рецепторов прогестерона. Методом клонирования могут быть получены специфические молекулы для лечения.

В настоящее время есть работы в которых подчеркивается, что снижение уровня гормонов при беременности обусловлено не тем, что у матери есть нарушения, а что неадекватное плодное яйцо не стимулирует мать к должной продукции гормонов. Формирование неполноценного плодного яйца может быть обусловлено гиперсекрецией ЛГ и гипосекрецией ФСГ в I фазу цикла. Гипоэстрогения на этапе селекции доминантного фолликула приводит к снижению овуляторного пика ЛГ и снижению уровня эстрадиола, замедлению темпов развития преовуляторного фолликула, преждевременной индукции мейоза, внутрифолликулярному перезреванию и дегенерации ооцита. Снижение продукции эстрадиола ведет к неполноценной продукции прогестерона и отсутствию должной секреторной трансформации эндометрия. В этих условиях стимуляция фолликулогенеза даст лучший эффект, чем постовуляторное назначение прогестерона.

Таким образом, прогресс молекулярной биологии, эндокринологии позволяет констатировать, что НЛФ не является частой причиной невынашивания, как полагали еще 10 лет назад. НЛФ может быть обусловлена другими нарушениями, которые нельзя устранить только назначением при беременности препаратов прогестерона. Многочисленные мультицентровые исследования показали неэффективность такого подхода к терапии невынашивания.

Лечение может быть назначено только после четкого диагноза и понимания механизмов прерывания беременности.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]