Гиперандрогения, как причина невынашивания беременности

Среди гормональных нарушений, приводящих к невынашиванию беременности, очень большое место занимает гиперандрогения - патологическое состояние, обусловленное изменением секреции и метаболизма андрогенов. По данным многочисленных исследований, 46-77% нарушений менструального цикла, 60-74% эндокринного бесплодия и 21-32% невынашивания беременности в той или иной степени обусловлены гиперандрогенией. Одним из тяжелых последствий гиперандрогении является эндокринное бесплодие. Для невынашивания беременности характерны стертые «неклассические», «позднего начала» формы гиперандрогении, которые представляют наибольшую сложность в выявлении источника избыточного уровня андрогенов, оценке патогенеза, диагностики и тактики ведения.

Гиперандрогения надпочечникового генеза - ее «стертые» формы являются, по нашим данным, ведущим фактором невынашивания у 30% женщин с гиперандрогенией. Кора надпочечников состоит из трех зон; клубочковой зоны, вырабатывающей альдостерон; пучковой зоны, вырабатывающей кортизол; сетчатой зоны, вырабатывающей в большей степени андрогены и в меньшей степени кортизол. В процессе метаболизма дефект ферментных систем вызывает целый ряд нарушений на путях биосинтеза гормонов, что ведет к накоплению предшественников выше места дефекта ферментной системы. Передаваясь по наследству как аутосомно-рециссивный признак, такие дефекты затрагивают различные ферменты и вызывают их дефицит различной степени тяжести, что обусловливает разную тяжесть клинических проявлений.

Основными андрогенами, продуцируемыми надпочечниками являются ДЭА, ДЭА-С и андростендион. Они являются слабыми андрогенами, но в тканях организма, особенно в жировой, они конвертируются в андрогены более активные - тестостерон и дигидротестостерон и др.

Если для синтеза кортизола и минералокортикоидов роль АКТГ четко доказана, то для синтеза андрогенов необходимы еще какие-то стимулирующие факторы помимо АКТГ.

Введение дексаметазона, полностью подавляющее продукцию кортизола, не способно снизить уровень андрогенов ниже 20%, но тем не менее секреция андрогенов подавляется дексаметазоном быстрее чем кортизол, и быстрее восстанавливается, несмотря на то, что нет полного снижения их уровня. Было выявлено, что пролактин принимает участие в синтезе андрогенов, но не кортизола и андростендиона.

Инсулиноподобный фактор роста, по-видимому, стимулирует их уровень в плазме. Циркулирующие стероидные гормоны находятся в плазме в связанном с протеинами состоянии - кортикостерон-связывающим глобулином (CBG или транскортином), тестостерон-связывающим глобулином (TeBg) и альбумином. В свободном виде гормоны находятся в незначительном количестве.

Неклассические, стертые формы адреногенитального синдрома начинают проявляться в зрелом возрасте и напоминают синдром поликистозных яичников, но эти состояния необходимо дифференцировать, так как тактика ведения различна.

Андрогены выделяются с мочой в виде метаболитов, объединяемых в группу 17-кетостероидов. По уровню этих метаболитов можно судить об уровне гиперандрогении, но не об их источнике.

На надпочечниковый источник андрогенов указывает высокий уровень к 17а-гидроксипрогестерона и дегидроэпиандростерона-сульфата в крови. При диагностике этого нарушения, протекающего в стертой форме, возникает необходимость в функциональных тестах. Если уровень 17а-гидроксипрогестерона выше 500 ng/dl - дальнейшего тестирования не производят, диагноз ясен.

При уровне 17 ОНП более 200 ng/dl, но ниже 500 ng/dl проводится проба с АКТГ (0,25 мл АКТГ (синактен-депо) в/в, через час - контроль). Если уровень 17а-гидроксипрогестерона увеличивается более 1000 ng /dl , а по некоторым данным на 236-392%, то диагноз неклассической формы адреногенитального синдрома может быть определен.

Адреногенитальный синдром является аутосомно-рецессивным заболеванием и передается по наследству через гены 21-гидроксилазы, расположенные на коротком плече 6 хромосомы в зоне HLA (основного комплекса гистосовместимости). В настоящее время ген 21 гидроксилазы обозначают термином СУР21 и его гомоген - псевдоген СУР21Р.

Тесная связь между генами 21-гидроксилазы и системой HLA (B14.B35) позволяет выявить возможных носителей активных генов этой патологии в семьях риска.

Предполагают, что локус аллельных вариантов недостаточности 21-гидроксилазы определяет разную степень дефицита, что и приводит к фенотипически различным формам (классической, скрытой или стертой) этого заболевания.

При нарушении 11 beta-гидроксилазы - энзима, ответственного за превращения 11-деоксикортизола в кортизол и деоксикортикостерона в кортикостерон - снижается продукция кортизола и компенсаторно увеличивается уровень АКТГ и увеличивается продукция деоксикортизола и деоксикортикостерона, ДЭА и андростендиона.

Заболевание может проявляться в детородном возрасте при стертых его проявлениях и характеризуется гирсутизмом, менструальными нарушениями. При классической форме заболевание характеризуется очень ранним началом, иногда с момента рождения (сольтеряющая форма адреногенитального синдрома), выраженной вирилизацией, гипертензией и часто сопровождается миопатией, ретинопатией. Ген 11-гидроксилазы расположен на длинном плече 8 хромосомы, и связи с системой HLA не выявлено.

У всех больных повышено содержание андрогенов и дезоксикортизола в плазме, особенно после стимуляции в пробе с АКТГ.

Дефицит 3-бета-гидроксистероид дегидрогеназы наблюдается довольно редко, но этот энзим принимает участие в метаболизме и надпочечников, и яичников и ответственен за синтез прогестерона из прегненолона. В случае недостаточности этого фермента нарушается продукция кортизола, а избыток прегненолона превращается в дегидроэпиандростерон.

При частичном дефекте этой системы у взрослых женщин может быть незначительный гирсутизм (ДЭА и ДЭА-С слабые андрогены), но имеются нарушения менструального цикла, напоминающие нарушения при синдроме поликистозных яичников.

Эта форма адреногенитального синдрома наблюдается в основном при опухоли надпочечника. Чаще опухоль поражает один надпочечник, поэтому продукция кортизола и АКТГ поддерживается в состоянии баланса.

В случае развития гиперплазии сетчатой зоны коры надпочечников или образования в ней опухоли, которая ведет к атрофии других слоев надпочечника, адреногенитальный синдром может сочетаться с болезнью Аддисона - первичной недостаточностью коры надпочечников. При гиперплазии сетчатой и пучковой зон развивается адреногенитальный синдром и синдром Кушинга.

Однако такие тяжелые заболевания для невынашивания беременности не характерны.

Механизм прерывания беременности при стертых формах адреногенитального синдрома обусловлен нарушением процессов метаболизма гормонов, наличием ановуляции и неполноценной второй фазы менструального цикла, которая служит клиническим проявлением стертой формы адреногенитального синдрома. При классической форме заболевания наблюдается аменорея и бесплодие.

У пациенток с привычным невынашиванием с надпочечниковой формой гиперандрогении отмечались повышенные уровни 17-ОП, 17КС и ДЭА, что свидетельствовало о нарушении стероидогенеза по типу поздно возникающего адреногенитального синдрома с дефицитом 21-гидроксилазы. После пробы с дексаметазоном выявлено значительное снижение (соответственно на 80,9%, 92%, 75,8% и 90%) уровней 17КС, ДЭА, 17-ОП и кортизола. Неадекватное увеличение (на 236-392%) концентрации кортизола, ДЭА, 17-ОП после теста с АКТГ у женщин с невыраженными признаками гиперандрогенизма и незначительно измененным базальным уровнем гормонов выявило скрытые формы гиперандрогении надпочечникового генеза. У 90,5% пациенток этой группы был регулярный двухфазный менструальный цикл, невыраженный гирсутизм (гирсутное число 9,4±0,6), т.е. клинические проявления гиперандрогенизма были выражены слабо. У 76,2% пациенток в анамнезе было привычное невынашивание, и у 23,8% - вторичное бесплодие.

Гиперандрогения яичникового генеза - синдром поликистозных яичников выявлен только у 12,1% обратившихся в отделение невынашивания беременности в связи с прерыванием беременности в анамнезе после успешного лечения бесплодия.

В связи с осложненным течением беременности у этой категории больных мы решили остановиться и на этой форме гиперандрогении, хотя характерной особенностью ее является - бесплодие, нерегулярные менструации вплоть до аменореи, гирсутизм. Основным источником гиперпродукции андрогенов у этой группы больных являются яичники. Дисрегуляция цитохром р450с17-андроген-образующего фермента в яичниках и надпочечниках, по-видимому, является центральным патогенетическим механизмом развития синдрома поликистозных яичников.

Причины формирования синдрома поликистозных яичников остаются неясными. Полагают, что это заболевание начинается с адренархе. В период адренархе происходит стимуляция сетчатой зоны коры надпочечников (сравнимой с тем, что происходит при стрессе), что приводит к увеличению секреции надпочечниками андрогенов и, как следствие этого, усиление образования эстрогенов на периферии (жировая ткань, кожа). Повышенный уровень эстрогенов нарушает соотношение ЛГ/ФСГ, что стимулирует яичники к выработке андрогенов. Андрогенная основа этого синдрома смещается с надпочечников на яичники. Нарушение секреции андрогенов корой надпочечников наблюдается у 50% больных с синдромом поликистозных яичников, и эта сочетанная форма гиперандрогении наблюдается наиболее часто в нашей клинике при обследовании женщин с невынашиванием и гиперандрогенией.

Имеются данные о наследовании синдрома поликистозных яичников, как патологии сцепленной с Х-хромосомой.

Этот синдром не связан с нарушениями внутри системы гипоталамус-гипофиз-яичники. В результате ароматизации в периферических тканях избыточной продукции андрогенов повышается уровень эстрогенов, в основном, эстрона, нарушается соотношение EVE,. По механизму обратной связи тормозится уровень ФСГ и, соответственно, увеличивается уровень ЛГ, что ведет к дополнительной стимуляции андрогенов. В присутствии высокого уровня андрогенов начинается очень рано атрезия фолликулов. Атрезия фолликулов ведет к снижению ФСГ и увеличению ЛГ. При этом наблюдается усиление импульсной секреции ГнРГ, обусловленное снижением продукции прогестерона и диссоциацией опиоид-дофаминергических ингибиторных влияний. Не подвергающийся циклическим изменениям повышенный уровень эстрогенов обусловливает самоподдерживающееся состояние хронической ановуляции.

Примерно у половины больных с гиперандрогенией яичникового генеза имеется ожирение. У этих больных часто отмечается гиперинсулинемия и инсулино-резистентность, но это скорее обусловлено ожирением, а не гиперандрогенией. Инсулин изменяет стероидогенез вне зависимости от секреции гонадотропинов при синдроме поликистозных яичников. Инсулин и инсулин-подобный фактор роста I присутствует в овариальных стромальных клетках, и специфический дефект (снижение аутофосфориляции) при связывании инсулиновых рецепторов наблюдается у 50% больных с синдромом поликистозных яичников. В связи с этим, у больных с синдромом поликистозных яичников нередко наблюдается развитие диабета, и при беременности необходим контроль толерантности к глюкозе. Нормализация углеводного обмена может быть при снижении массы тела, при этом снижается и уровень андрогенов.

Диагностика синдрома поликистозных яичников основывается изданных клинического, гормонального обследования и данных УЗИ. По данным исследований, у больных с синдромом поликистозных яичников более выражены проявления андрогенизации: гирсутное число 15,2±0,6; повышен индекс массы тела (26,3±0,8). У всех пациенток отмечалась олигоменорея, ановуляция, значительное снижение генеративной функции (в анамнезе первичное бесплодие, а после прервавшейся беременности у 64,7% - вторичное бесплодие).

Гормональное обследование выявило у всех пациенток высокую концентрацию ЛГ, Т, увеличение уровня ФСГ. При УЗИ отмечено у 78,6% увеличение яичников с характерной картиной - увеличение объема яичников, гиперплазией стромы, более 10 атретичных фолликулов, размером от 5 до 10 мм, расположенных по периферии под утолщенной капсулой.

Смешанная форма гиперандрогении - эта группа больных наиболее неоднородна по содержанию гормонов (равно как и по клиническим параметрам). Среди контингента женщин с гиперандрогенией эта группа была наиболее многочисленной и составила 57,9%. Характерным для этой группы является достоверное увеличение уровня ДЭА (р< 0,001) и умеренная гиперпролактинемия (р< 0,001). По сравнению с гормональными показателями у женщин с надпочечниковой гиперандрогенией у пациенток со смешанной формой отсутствовало достоверное повышение 17-ОП и уровень экскреции 17КС был повышен только у 51,3% женщин. Отличительной особенностью по содержанию гормонов от пациенток с яичниковой гиперандрогенией было умеренное увеличение ЛГ при нормальных величинах ФСГ, у 1/3 больных содержание ФСГ было сниженным.

Клиническая картина у больных со смешанной формой гиперандрогении включала симптомы, характерные для пациенток с надпочечниковои и яичниковой гиперандрогенией. У 49,9% женщин менструальный цикл был нарушен (олигоменорея, аменорея), отмечалась ановуляция и бесплодие. По данным УЗИ у 46,1% пациенток этой группы были увеличены яичники и у 69,2% - мелкокистозные изменения характерные для синдрома поликистозных яичников.

Гирсутное число (18,3 ±1,0) и ИМТ (26,5±0,7) у больных с повышенным уровнем 17КС были достоверно выше таковых у женщин этой группы с нормальным уровнем 17КС. У большинства больных (96%) имелись изменения ЭЭГ, у 60,6% выявлены изменения на краниограммах. У каждой второй пациентки в жизни отмечены стрессовые ситуации, травмы, высокий инфекционный индекс.

Применение пробы с дексамвтазоном и хорионическим гонадотропиномпозволило выявить смешанный источник избыточного содержания андрогенов: тенденция к росту уровня 17КС, достоверное увеличение содержания тестостерона и 17-оксипрогестеронапосле стимуляции ХГ на фоне приема дексаметазона.

Данные медико-генетического исследования, проведенные у женщин с гиперандрогенией, показали, что у 14,3% женщин с надпочечниковой и смешанной формами гиперандрогении были выявлены семейные формы нарушений репродуктивной функции и гирсутизма. У родственников пациенток с этими формами гиперандрогении по сравнению с популяционными данными выявлено учащение бесплодия в 4 раза, невынашивания беременности - в 10 раз, нарушения менструального цикла - в 11 раз и гирсутизма - в 14 раз. У пациенток с яичниковой формой гиперандрогении генетическая природа заболевания была менее выражена. Вместе с тем у 50% больных родословная была отягощена гирсутизмом, нарушениями менструального цикла, самопроизвольными выкидышами и врожденными пороками развития.

Комплекс проведенных клинико-гормональных исследований у пациенток с различными формами гиперандрогении, страдающих невынашиванием беременности, показал, что эти формы, пo-существу, являются проявлением клинического полиморфизма единой патологии, зависящей от длительности и глубины патологического процесса и имеющей в своей основе единую первопричину - нарушение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковых взаимоотношений на различных этапах развития женского организма. Значительная роль в генезе этих нарушений принадлежит средовым факторам (различные заболевания, инфекции, травмы, психо-эмоциональный стресс и др.), которые являются триггером в реализации патологического процесса у больных с отягощенным генетическим фоном. Согласно полученным данным, больные с надпочечниковой гиперандрогенией могут быть отнесены к начальной стадии заболевания. Об этом свидетельствуют особенности клинико-гормонального статуса с незначительно выраженными симптомами андрогенизации, высокая частота реабилитированных больных. По мере углубления нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники в патологический процесс вовлекаются яичники с возникновением в них структурных и функциональных нарушений, что приводит к образованию более тяжелых смешанных форм патологии, представляющих значительные сложности в диагностике и лечении, и чрезвычайно большие сложности в ведении беременности у этого контингента больных.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]