Генетические причины невынашивания беременности

В связи с использованием методов генетических исследований появились значительные возможности для расширения представлений о генезе самопроизвольных прерываний беременности. Потери гамет начинаются с момента овуляции. По данным Weathersbee P.S. (1980) из оплодотворенных яйцеклеток 10-15% не может имплантироваться. По данным Wilcox и соавт. (1988) преклинические потери беременности составляют 22%. Эти данные предполагают, что преклиническая потеря есть своего рода инструмент естественного отбора, так же как спорадические ранние потери беременности. Многочисленными исследованиями установлена высокая частота хромосомных нарушений у плода при самопроизвольных абортах. Считается, что хромосомные аномалии являются основной причиной этой патологии.

По данным Boue J. и соавт. (1975) при цитогенетическом исследовании в 50-65% абортусов выявлены хромосомные аномалии. По данным French F. и Bierman J. (1972), из 1000 беременностей, зарегистрированных с 5 нед, к 28-й нед заканчивается самопроизвольным абортом 227, причем чем меньше срок гестации, тем чаще потери. Хромосомные аномалии выявлены у 30,5% абортусов, причем у 49,8% имела место трисомия, чаще всего трисомия 16-й хромосомы, в 23,7% - Х-моносомия и в 17,4% - полиплоидия. Полагают, что трисомия других хромосом встречается также часто, но они являются летальными на очень ранних стадиях развития, чаще надо клинических и не попадают в исследования. Фенотип абортусов весьма вариабелен - от анэмбрионии или «пустого плодного мешка» до внутриутробной гибели плода.

Суммарные репродуктивные потери у человека составляют примерно 50% по отношению к числу зачатий, причем доминирующее значение в генезе потерь принадлежит хромосомным и генным мутациям.

При высоком исходном уровне образования хромосомно-аномальных зародышей происходит естественный отбор, направленный на устранение носителей хромосомных мутаций. У человека более 95% мутаций элиминируются внутриутробно, и лишь небольшая часть эмбрионов и плодов с абберациями хромосом доживает до перинатального периода.

В проведенных нескольких проспективных исследованиях в большой популяции было выявлено наличие хромосомных аномалий у 1 из 200 новорожденных. При более детальном обследовании эта цифра еще выше, и только у одного из трех эти аномалии выявляются при клиническом осмотре.

Хромосомная патология человека зависит не только от интенсивности мутационного процесса, но и от эффективности отбора. С возрастом отбор ослабевает, поэтому при более старшем возрасте родителей чаще встречаются аномалия развития.

В большинстве случаев хромосомная патология появляется вследствие мутации de novo в половых клетках родителей с нормальным хромосомным набором, в результате нарушения мейоза или в клетках зародышевого пути, как следствие нарушения митоза.

Летальный эффект мутации, возникшей после имплантации, приводит к прекращению развития эмбриона, результатом чего является выкидыш.

Около 30% зигот погибает в связи с летальным действием мутации. Нарушения мейоза могут быть обусловлены многими причинами, влияющими на кариотип плода: инфекцией, облучением, химическими вредностями, лекарственными средствами, нарушением гормонального баланса, старением гамет, дефектностью по генам, контролирующим мейоз и митоз, и др.

При хромосомных причинах привычного выкидыша чаще, чем среди спорадических спонтанных прерываний, определяются такие формы хромосомных перестроек, которые не возникают de novo, а наследуются от родителей, т.е. могут быть детерминированы генетическими нарушениями.

У женщин с привычным невынашиванием значительные структурные аномалии кариотипа встречаются в 10 раз чаще, чем в популяции и составляют 2,4%.

Наиболее частые хромосомные нарушения - трисомия, моносомия, триплоидия, тетраплоидия. Триплоидия и тетраплоидия (полиплоидия) обычно вызывается оплодотворением двумя или более сперматозоидами или нарушением при выбрасывании полярных телец при мейозе. У эмбриона имеется дополнительный гаплоидный набор хромосом (69 XXY, 69 XYY и т.д.). Полиплоидия - это грубая патология, чаще всего она завершается прерыванием беременности.

Трисомия или моносомия является следствием нерасхождения хромосом при гаметогенезе. При моносомии 45 X0 98% беременностей заканчивается выкидышем и только 2% заканчивается родами с развитием у ребенка синдрома Тернера. Эта аномалия практически всегда летальна для эмбриона человека, и выживание связано с мозаицизмом.

Наиболее частой цитогенетической причиной повторных абортов является реципрокная транслокация сегментов хромосом. Носители аберрантных хромосом (гетерозиготы по транслокации, инверсии, мозаики) фенотипически нормальны, но у них отмечено снижение репродуктивной способности. Наиболее распространенным видом хромосомной аберрации является транслокация - структурные изменения хромосом, в ходе которых хромосомный сегмент включается в другое место той же самой хромосомы или переносится в другую хромосому, либо происходит обмен сегментами между гомологичными или негомологичными хромосомами (сбалансированная транслокация). Частота транслокации у супругов с невынашиванием составляет 2-10%, т.е. значительно выше, чем в популяции - 0,2%.

Сбалансированные транслокации могут передаваться из поколения в поколение фенотипически нормальными носителями, способствуя возникновению спонтанных абортов, бесплодия или рождения детей с аномалиями развития.

При 2 спонтанных выкидышах в анамнезе 7% супружеских пар имеют хромосомные, структурные изменения. Наиболее часто наблюдается реципрокная транслокация - когда сегмент одной хромосомы меняется местом с сегментом негомологичной хромосомы. В результате мейоза может быть в гамете несбалансированное число хромосом (дубликация или нехватка), в результате этого дисбаланса либо происходит выкидыш, либо рождение плода с аномалиями развития. Риск потери беременности зависит от специфичности хромосомы, размеров участка транслокации, пола родителей с транслокацией и т.д. По данным Gardner R. и соавт. (1996), если такой дисбаланс имеется у одного из родителей, то шанс иметь выкидыш при последующей беременности составляет 25-50%.

Основной причиной привычного аборта является реципрокная транслокация, и для ее распознавания необходим анализ сегментов хромосом. При обследовании 819 членов семей с привычными абортами были выявлены 83 хромосомные аномалии, из них чаще всего Робертсоновские транслокации (23), реципрокные транслокации (27), перицентрические инверсии (3), мозаика половых хромосом (10).

Помимо транслокаций у супружеских пар обнаруживают и другой вид аномалий хромосом - инверсии. Инверсия - это внутрихромосомная структурная перестройка, сопровождающаяся перевертыванием хромосомного или хромотидного сегмента на 180°. Наиболее часто встречается инверсия 9-й хромосомы. Общепринятой точки зрения на значение инверсий в прерывании беременности нет. Некоторые исследователи рассматривают это, как вариант нормы.

У супружеских пар с нарушением репродуктивной системы обнаруживают такие нарушения, как «мозаицизм» или «малые» изменения морфологии хромосом, или даже «хромосомные варианты». В настоящее время их объединяют понятием «полиморфизм». Каретникова НА (1980) показала, что у супругов с привычным невынашиванием частота хромосомных вариантов в среднем составляет 21,7%, т.е. значительно выше чем в популяции. Необязательно, чтобы аномалии кариотипа всегда включали грубые нарушения. Наличие С-вариантов гетерохроматина, короткие плечи акроцентрических хромосом, вторичных перетяжек на хромосомах 1, 9, 16, спутничные районы S и спутничные нити h акроцентрических хромосом, размеры Y хромосомы - у родителей способствуют повышению риска возникновения хромосомных перестроек, в связи с чем возрастает частота репродуктивных нарушений и аномалий развития.

Единого мнения о значении полиморфизма хромосом в репродуктивных потерях нет, однако более детальное обследование лиц с «хромосомными вариантами» показало, что частота невынашивания, мертворождения и рождение детей с аномалиями развития у них намного выше, чем в популяции. Как показали наши исследования особенно много супругов с «вариантами кариотипа» при невынашивании беременности ранних сроков гестации.

Передаваясь от фенотипически нормальных, генетически сбалансированных носителей, хромосомные варианты относительно не часто, но неизбежно приводят к образованию хромосомных перестроек в их гаметогенезе, следствием чего являются генетический дисбаланс у эмбриона и повышение риска возникновения аномального потомства. Малые хромосомные варианты следует рассматривать как хромосомный груз, который может быть ответственным за невынашивание беременности.

По-видимому, с расшифровкой генома человека можно будет выявить значение для человека подобных малых форм нарушений кариотипа.

При наличии в анамнезе у супругов более 2-х самопроизвольных абортов, необходимо медико-генетическое консультирование, которое включает генеалогическое исследование с обращением внимания на анамнез семьи обоих супругов, с включением в этот анализ не только выкидышей, но и всех случаев мертворождений, задержку внутриутробного развития, врожденные аномалии, умственную отсталость, бесплодие.

Во-вторых, необходимо цитогенетическое исследование у супругов и консультирование, которое включает:

1. Объяснение того, что найдено у супругов (генеалогия + цитогенетика);
2. Оценка степени риска для последующих выкидышей или рождения ребенка с аномалиями развития;
3. Разъяснение необходимости пренатальной диагностики при последующих беременностях; возможности донации яйцеклетки или сперматозоидов при выявлении грубой патологии у супругов; шансы не иметь ребенка в этой семье и т.д.;

В-третьих, при возможности цитогенетическое обследование абортуса, всех случаев мертворождения и неонатальной смертности.

Наверно, пока полностью не расшифрован геном человека, трудно себе представить, что дает в геноме укорочение или удлинение плечей хромосом. Но в процессе мейоза при расхождении хромосом и в дальнейшем в процессе образования генома нового человека эти мелкие, не ясного значения, изменения могут играть свою неблагополучную роль. Такого высокого процента нарушений кариотипа, даже в виде «варианта» нормы, мы не наблюдали у пациенток с поздними потерями беременности.

[1], [2], [3], [4], [5]