Иммунологические причины невынашивания беременности

В течение нескольких десятилетий с возникновением новых методических возможностей в иммунологии, проблеме иммунологических взаимоотношений мать-плод уделяется самое пристальное внимание. В литературе обсуждались многочисленные теории иммунологической толерантности при беременности, но этот вопрос окончательно не решен. Не останавливаясь на этом, чрезвычайно важном аспекте беременности, попробуем суммировать данные литературы и наши собственные относительно иммунологических аспектов невынашивания беременности.

Среди иммунологических аспектов различают аутоиммунные и аллоиммунные.

Аутоиммунные реакции направлены против собственных тканей матери, а плод страдает вторично, либо от реакции материнского организма на аутоантитела, либо от идентичности антигенов, на которые у матери возникли аутоантитела. Примером таких аутоиммунных взаимодействий является транзиторная тромбоцитопения новорожденных, диффузно-токсический зоб, миастения, системная красная волчанка и другие аутоиммунные заболевания и состояния, при которых неблагоприятный акушерский анамнез на много лет предшествует развитию клиники аутоиммунного заболевания. Примером такого аутоиммунного состояния является антифосфолипидный синдром, при котором в крови определяются антитела к фосфолипидам (АФА), препятствующие фосфолипид-зависимой коагуляции, без угнетения активности специфических коагуляционных факторов. Патогенетическое действие АФА связано с развитием повторных, тромбоэмболических состояний.

Примером аллоиммунных воздействий могут служить гемолитическая болезнь новорожденных в связи с Rh- или АВО-сенсибилизацией, или с сенсибилизацией к другим эритроцитарным антигенам Kell, Duffy, Pp и др. Другим примером аллоиммунных нарушений является прерывание беременности вследствие того, что мать не может выработать антитела, защищающие плод от ее иммунной агрессии, вследствие совместимости супругов по системе HLA

По всем этим вопросам есть огромная литература, но положения одних авторов отвергаются данными других исследователей. Рандомизированные исследования по значимости тех или иных иммунологических аспектов невынашивания и разных вариантов терапии практически отсутствуют.

Особенности иммунного статуса у пациенток с привычным невынашиванием

Учитывая данные вирусологического и бактериологического обследования создается впечатление, что такая персистенция связана с особенностями в системе иммунитета у этого контингента больных. Чрезвычайно много исследований на эту тему, но однозначных результатов практически нет.

Суммарная оценка абсолютных показателей клеточного иммунитета у женщин с привычным невынашиванием и персистентной смешанной вирусной инфекцией не выявила достоверных различий этих показателей от нормативных.

При более детальной индивидуальной оценке показателей клеточного звена иммунитета выявлены изменения практически у каждой женщины. Общее количество CD3+ соответствовало нормальному уровню только у 20%, у 50% оно было сниженным, а у 30% - повышенным. Почти у всех женщин было изменено количество CD4+: у 47,5% - уменьшено, а у 50% - увеличено. У 57,5% женщин CD8+ было сниженным, у 20% достоверно повышенным, а у 22,5% соответствовало нормативным параметрам. В результате указанных изменений у 30% женщин иммунорегуляторный индекс (соотношение CD4+/CD8+) был повышен и составил 2,06+0,08, а у 60% был снижен и составил 1,56+0,03 и лишь у 10% женщин был в пределах нормы. Содержание естественных киллеров CD16+ было в пределах нормы только у 15% женщин, значительно сниженным у 50% и повышенным у 35%. Количество В-лимфоцитов СD19+ было сниженным у 45%, повышенным у 42,5% женщин с привычным невынашиванием.

Таким образом, при исследовании клеточного звена иммунитета у всех женщин с привычным невынашиванием выявлены изменения клеточного звена иммунитета в сторону снижения всех показателей.

При сравнительном анализе результатов исследования относительных показателей субпопуляций лимфоцитов выявлены более значительные изменения, чем в предыдущей группе. Выявлено статистически достоверное снижение содержания CD3+. Иммунорегуляторные субпопуляции CD4+.CD8+, их суммарное значение было в пределах нормы, как и в контрольной группе. Однако при сопоставлении их друг с другом было видно достоверное снижение относительного содержания Т-хелперов и Т-супрессоров у женщин с привычным невынашиванием. Иммунорегуляторный индекс был в пределах нормы. Относительное содержание естественных киллеров (CD16+) в целом у женщин с привычным невынашиванием было выше нормативных данных. Содержание В-лимфоцитов было в пределах нормы.

Таким образом, структурный анализ субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови показал отклонения от нормы более чем у 50% женщин в сторону снижения содержания Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров и повышение содержания естественных киллеров практически у половины женщин исследуемой группы.

Исследования гуморального иммунитета не выявили каких либо отличий от нормативных параметров. Выявленные изменения иммунных процессов на системном уровне в целом можно охарактеризовать как признаки умеренно выраженного вторичного иммунодефицита.

Из вышеизложенного становится ясным, что системные изменения в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы не могут быть расценены как определяющие факторы, влияющие на течение гестационного процесса и его исход. Возникает необходимость поиска новых более чувствительных тестов, чем показатели субпопуляционного состава лимфоцитов, которые могли бы стать маркерами функционального состояния клеток иммунной системы. В регуляции воспалительного ответа, в том числе хронического, играют центральную роль медиаторы межклеточных взаимодействий - цитокины.

Среди иммунологических причин невынашивания беременности в последние годы выделяют активацию CD19+5+ клеток, основное назначение которых связано с продукцией аутоантител к гормонам, имеющим важнейшее значение для нормального развития беременности: эстрадиола, прогестерона, хорионического гонадотропина.

Нормальный уровень клеток CD19⁺5⁺составляет от 2 до 10%. Уровень свыше 10% считается патологическим. При патологической активации CD19+5+ вследствие увеличенного содержания аутоантител к гормонам у пациенток отмечается недостаточность лютеиновой фазы, неадекватная реакция на стимуляцию овуляции, синдром «резистентных яичников», преждевременное «старение» яичников и преждевременная менопауза. Помимо непосредственного влияния на перечисленные гормоны при патологической активности этих клеток наблюдается недостаточность подготовительных к имплантации реакций в эндометрии и децидуальной ткани. Это выражается в децидуальном воспалении и некрозе, в нарушении образования фибриноида и избыточном отложении фибрина. Отмечается при беременности медленный прирост хорионического гонадотропина, повреждение желточного мешка, субхориальные гематомы.

Более 20 лет в соответствии с программой ВОЗ проводились исследования, направленные на создание приемлемой контрацептивной вакцины на основе хорионического гонадотропина. Для успешного создания вакцины необходимо было решить проблемы, связанные с низкой иммуногенностью молекулы хорионического гонадотропина и высокой перекрестной реагируемостью с молекулами ЛГ, ТТГ, ФСГ. В настоящее время описано два механизма действия вакцины на основе хорионического гонадотропина. Во-первых, связывание антител с хорионическим гонадотропином приводит к нарушению взаимодействия гормона с рецептором, что ведет к регрессии желтого тела и к экспульсии бластоцисты. Во-вторых, антитела к хорионическому гонадотропину способны усиливать антителозависимую цитотоксичность Т-лимфоцитов, направленную на клетки трофобласта, продуцирующие хорионический гонадотропин. Однако вакцина к хорионическому гонадотропину была признана малоэффективной в связи с перекрестным реагированием с гонадотропными гормонами и в первую очередь с ЛГ. Была попытка создания вакцины на основе выработки антител к бета-субъединице хорионического гонадотропина, определяющей уникальную биологическую активность и иммунологическую специфичность этого гормона. Эффективность вакцины на основе хорионического гонадотропина достаточно высока. По данным TalwarG. и соавт. (1994), при титре антител к хорионическому гонадотропину более 50 нг/мл в 1224 циклах была отмечена только одна беременность. Фертильность восстанавливалась при титре антител ниже 35 нг/мл. Однако вакцина не нашла употребления, так как для поддержания определенного титра антител необходимо вводить хорионический гонадотропин 3-5 раз в год; необходим практически ежемесячный контроль за уровнем титра антител; сообщается о перекрестном развитии гипотиреоза при длительном применении вакцины, за счет перекрестной реакции хорионического гонадотропина и ТТГ, об аутоиммунной агрессии против клеток, содержащих рецепторы к хорионическому гонадотропину в яичниках, фаллопиевых трубах. Данные о течении беременности после использования вакцины в опытах на животных и у женщин очень немногочисленны и противоречивы.

Антитела к хорионическому гонадотропину выявляли при использовании гонадотропинов при лечении бесплодия и в программах ЭКО. По данным Sokol R. и соавт. (1980), при проведении 3-х курсов лечения препаратами с хорионическим гонадотропином было установлено развитие резистентности к проводимой терапии. При этом были выявлены антитела, имеющие большую тропность к хорионическому гонадотропину, ЛГ и меньшую к ФСГ. Baunstein G. и соавт., (1983) после использования менопаузального гонадотропина и хорионического гонадотропина для лечения бесплодия в сыворотке женщин обнаружили антитела с низкой аффинностью и высокой специфичностью по отношению к хорионическому гонадотропину. Было высказано предположение, что данные антитела могут приводить к субклиническим абортам, что маскируется в виде бесплодия неясного генеза.

По данным Pala А. и соавт. (1988), в течение нескольких месяцев после самопроизвольного выкидыша определяли антитела к хорионическому гонадотропину. В исследовании отмечено, что антитела к хорионическому гонадотропину могут препятствовать образованию ХГЧ-рецепторного комплекса и блокировать его биологический эффект. По данным Tulppala M. и соавт. (1992), антитела к хорионическому гонадотропину обнаруживаются после абортов - самопроизвольных и искусственных. Авторы отмечают, что эти антитела не ингибировались добавлением хорионического гонадотропина, а при искусственной сенсибилизации вакциной антитела инактивируются при добавлении хорионического гонадотропина; кроме того они полагают, что наличие антител к хорионическому гонадотропину необязательно приводит к выкидышу.

[1], [2], [3],